Novartis Biociências S.A.

CLOZAPINA

Psicoses e Demência

Cada comprimido de LEPONEX contém 25 mg ou 100 mg de clozapina. Excipientes: Estearato de magnésio, dióxido de silício, polivinilpirrolidona, talco, amido de milho e lactose.

Comprimidos de 25 mg: Embalagens com 20 ou 200 comprimidos. Comprimidos de 100 mg: Embalagens com 30, 90 ou 450 comprimidos.

O uso de LEPONEX é indicado somente em pacientes esquizofrênicos resistentes ao tratamento, isto é, pacientes esquizofrênicos que não respondem ou são intolerantes aos demais neurolépticos. Ausência de resposta define-se como a ausência de melhora clínica satisfatória, apesar do uso de no mínimo dois neurolépticos, em doses adequadas, por um período de tempo adequado. Intolerância define-se como a impossibilidade de obtenção de melhora clínica significativa com os neurolépticos clássicos, em função da ocorrência de reações adversas neurológicas graves e intratáveis (sintomas extrapiramidais ou discinesia tardia).

Hipersensibilidade anterior à clozapina ou a outros componentes da formulação (ver Composição). Pacientes com antecedentes de granulocitopenia/agranulocitose tóxica ou idiossincrática (com exceção de granulocitopenia/agranulocitose causadas por quimioterapia prévia). Transtornos hematopoéticos. Epilepsia não-controlada. Psicoses alcoólicas e tóxicas, intoxicação por drogas, afecções comatosas. Colapso circulatório e/ou depressão do SNC de qualquer origem. Transtornos renais ou cardíacos graves (miocardite, por exemplo). Hepatopatia ativa associada à náusea, anorexia ou icterícia; hepatopatia progressiva; insuficiência hepática.

A clozapina só é disponível através de sistema de distribuição que assegure, semanalmente, a contagem padrão dos glóbulos brancos (CPGB) antes do fornecimento do medicamento para o tratamento das próximas semanas, a fim de reduzir o risco de agranulocitose. A dose deve ser ajustada individualmente, utilizando-se a menor dose eficaz para cada paciente. Recomendam-se as seguintes doses em administração oral: Dose inicial: 12,5 mg (metade do comprimido de 25 mg), uma ou duas vezes no primeiro dia. A seguir, um ou dois comprimidos de 25 mg, no segundo dia. Se LEPONEX for bem tolerado, pode-se aumentar a dose gradativamente, com acréscimos diários de 25 mg a 50 mg, até se atingir o nível de 300 mg/dia, em um período de 2 a 3 semanas. Posteriormente, se necessário, pode-se ainda aumentar a dose diária em acréscimos de 50 mg a 100 mg, com intervalos de 3 a 4 dias ou, preferencialmente, de uma semana. Variação da faixa terapêutica: Na maioria dos pacientes, pode-se esperar eficácia antipsicótica com 300 a 450 mg/dia, administrados em doses fracionadas. Alguns pacientes podem ser tratados com doses mais baixas e outros pacientes podem requerer doses de até 600 mg/dia. A dose diária total pode ser fracionada de forma desigual, administrando-se a parte maior à noite. Para dose de manutenção, ver a seguir. Dose máxima: Em alguns pacientes pode ser necessário o uso de doses mais elevadas para se obter benefício terapêutico integral, sendo, nesses casos, permissíveis aumentos cuidadosos (não superiores a 100 mg por vez), até o limite máximo de 900 mg/dia. Deve-se considerar a possibilidade do aumento de reações adversas (principalmente convulsões) com doses superiores a 450 mg/dia. Dose de manutenção: Após atingir-se efeito terapêutico máximo, muitos pacientes podem ser adequadamente mantidos com doses menores. Recomenda-se que as doses sejam então cuidadosamente reduzidas. O tratamento deve ser mantido por um período mínimo de 6 meses. Quando a dose diária total não ultrapassar 200 mg, pode-se administrá-la em dose única à noite. Interrupção do tratamento: No caso de se pretender interromper o tratamento com LEPONEX, recomenda-se a redução gradativa da dose durante um período de 1 a 2 semanas. Se for necessária a interrupção abrupta (devido à leucopenia, por exemplo), o paciente deve ser cuidadosamente observado quanto à recorrência de sintomas psicóticos e sintomas relacionados ao efeito colinérgico, como cefaléia, náusea, vômito e diarréia. Reintrodução do medicamento: Os pacientes que ficarem mais de 2 dias sem tomar LEPONEX devem reiniciar o tratamento com 12,5 mg (meio comprimido de 25 mg), administrados uma ou duas vezes no primeiro dia. Se essa dose for bem tolerada, é possível efetuar acréscimos mais rápidos que os recomendados para o tratamento inicial, até se alcançar o nível terapêutico. No entanto, em qualquer paciente que tenha anteriormente apresentado parada respiratória ou cardíaca com a dose inicial (ver Outras precauções), mas que tenha conseguido chegar com sucesso à dose terapêutica, a reintrodução deve ser feita com extremo cuidado. Substituição de um neuroléptico anterior por LEPONEX: Quando o tratamento com LEPONEX estiver para ser iniciado em um paciente que está em tratamento com neuroléptico por via oral, recomenda-se primeiro descontinuar o outro neuroléptico, com a redução gradual da dose, durante um período aproximado de uma semana. Após o uso do neuroléptico ter sido completamente interrompido por um período mínimo de 24 horas, pode-se iniciar o tratamento com LEPONEX, como descrito anteriormente. Em geral, recomenda-se que LEPONEX não seja utilizado em associação com outros neurolépticos. Uso em crianças: Não estão estabelecidas a segurança e a eficácia em crianças. Uso em idosos: Para idosos, recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose particularmente baixa (12,5 mg, em dose única no primeiro dia) e restringir os acréscimos subseqüentes a 25 mg/dia. Os estudos clínicos de clozapina não incluíram números suficientes de pacientes com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se eles respondem ou não de maneira diferente que pacientes jovens.

Hematológicas: O desenvolvimento de granulocitopenia e agranulocitose é um risco inerente ao tratamento com LEPONEX. Embora geralmente reversível com a interrupção do tratamento, a agranulocitose pode resultar em septicemia, podendo ser fatal. A maioria dos casos (aproximadamente 85%) ocorre nas primeiras 18 semanas de tratamento. Como é necessária a interrupção imediata do tratamento para impedir o desenvolvimento de agranulocitose potencialmente letal, é imperioso o controle da contagem total de leucócitos (ver Advertências e precauções — Medidas de precauções especiais). Pode ocorrer eosinofilia e/ou leucocitose inexplicada, especialmente nas primeiras semanas de tratamento. Muito raramente LEPONEX pode causar trombocitopenia. Sistema nervoso central: Fadiga, sonolência e sedação estão entre os efeitos colaterais mais comumente observados. Podem também ocorrer tontura e cefaléia. LEPONEX pode causar alterações do EEG, inclusive com a ocorrência de complexos ponta-onda. Reduz o limiar convulsivo de forma dose-dependente e pode induzir abalos mioclônicos ou convulsões generalizadas. Estes sintomas são mais prováveis de ocorrer com o aumento rápido da dose e em pacientes com epilepsia preexistente. Neste caso, a dose deve ser reduzida e, se necessário, deve ser iniciado tratamento com anticonvulsivante. Deve-se evitar a carbamazepina, em virtude de seu potencial efeito mielossupressor, e com os demais fármacos anticonvulsivantes deve-se levar em conta a possibilidade de interação farmacocinética. Em casos raros, LEPONEX pode produzir confusão mental, inquietação, agitação e delirium. Podem ocorrer sintomas extrapiramidais, mas estes são mais leves e menos freqüentes que os observados durante o tratamento com neurolépticos típicos. Há relatos de rigidez, tremor e acatisia, mas distonia aguda não é comprovadamente um efeito colateral do tratamento com LEPONEX. Muito raramente, discinesia tardia tem sido relatada em pacientes em uso de LEPONEX, tratados anteriormente com outros antipsicóticos e, portanto, uma relação causal não pode ser estabelecida. Pacientes com discinesia tardia induzida por outros neurolépticos melhoraram com LEPONEX. Casos de síndrome neuroléptica maligna (SNM) têm sido relatados em pacientes tratados com LEPONEX, quer em uso isolado ou associado ao lítio ou a outros psicofármacos. Sistema nervoso autônomo: Houve relatos de boca seca, visão turva e transtornos de regulação da sudorese e da temperatura. Sialorréia é um efeito colateral relativamente comum. Sistema cardiovascular: Podem ocorrer taquicardia e hipotensão postural, com ou sem síncope, especialmente nas primeiras semanas de tratamento. Também pode ocorrer hipertensão, embora mais raramente. Em casos raros, foi relatado colapso circulatório grave (ver Advertências e precauções e Interações medicamentosas). Podem ocorrer alterações de ECG e foram relatados casos isolados de arritmia cardíaca, pericardite e miocardite (com ou sem eosinofilia), dos quais alguns foram fatais. Portanto, em pacientes em tratamento com clozapina, com taquicardia persistente em repouso, acompanhada de arritmia, taquipnéia ou sinais e sintomas de falência cardíaca em desenvolvimento, o diagnóstico de miocardite deve ser considerado e, se confirmado, o tratamento com LEPONEX deve ser descontinuado. Muito raramente, tem sido relatada a ocorrência de cardiomiopatia. Caso o diagnóstico para cardiomiopatia seja confirmado, LEPONEX deve ser descontinuado, a menos que os benefícios da manutenção do tratamento superem os potenciais riscos para o paciente. Raros casos de tromboembolismo foram relatados. Sistema respiratório: Em casos isolados ocorreu parada ou depressão respiratória, com ou sem colapso circulatório (ver Advertências e precauções e Interações medicamentosas). Raramente, a aspiração de alimento ingerido pode ocorrer em paciente com disfagia ou em conseqüência de dose excessiva. Sistema gastrintestinal: Podem ocorrer náusea, vômito, constipação e, muito raramente, íleo paralítico. Elevações transitórias assintomáticas das enzimas hepáticas e, raramente, hepatite e icterícia colestática poderão ocorrer. Muito raramente, tem sido relatada necrose hepática fulminante. Se ocorrer desenvolvimento de icterícia, LEPONEX deve ser descontinuado (ver Advertências e precauções). Como evento raro, o tratamento com LEPONEX pode estar associado a disfagia, uma possível causa de aspiração. Em raros casos, foi relatada pancreatite aguda. Têm sido muito raros relatos de aumento da glândula parótida. Sistema geniturinário: Foram relatadas incontinência e retenção urinária e, em casos isolados, priapismo. Casos isolados de nefrite intersticial aguda têm sido relatados em associação ao tratamento com LEPONEX.. Diversos: Pode ocorrer hipertermia benigna, especialmente nas primeiras semanas de tratamento. Há relatos isolados de reações cutâneas. Em raras ocasiões, hiperglicemia grave, às vezes induzindo à cetoacidose, foi relatada em pacientes em tratamento com LEPONEX sem histórico anterior de hiperglicemia (ver Advertências e precauções). Raramente, tem ocorrido aumento nos valores da creatinina-fosfoquinase (CPK). Em alguns pacientes em tratamento prolongado, observa-se considerável ganho de peso. Sabe-se que pode ocorrer morte inexplicada em pacientes psiquiátricos que recebem medicação antipsicótica convencional, mas também entre pacientes psiquiátricos não-tratados. Há relatos isolados de morte súbita em pacientes que recebiam LEPONEX.

Medidas de precauções especiais: Dada a possibilidade de ocorrer agranulocitose com o uso de LEPONEX, as seguintes medidas de precauções são imperiosas: Os fármacos que tenham reconhecidamente relevante potencial de depressão da medula óssea não devem ser utilizados concomitantemente com LEPONEX. Além disso, a associação com antipsicóticos de ação prolongada deve ser evitada, em função da impossibilidade de se remover rapidamente do organismo esses medicamentos, que podem ser mielossupressores, em situações em que isso seja necessário, como, por exemplo, em caso de granulocitopenia. Os pacientes com história de transtornos primários na medula óssea podem receber o tratamento apenas se o benefício superar o risco. Esses pacientes devem ser avaliados cuidadosamente por um hematologista, antes do início do tratamento com LEPONEX. Pacientes que apresentam baixa contagem de glóbulos brancos, causada por neutropenia benigna étnica, devem receber consideração especial e podem iniciar o tratamento com LEPONEX após o consentimento de um hematologista. Acompanhamento da contagem de leucócitos e neutrófilos: Antes de se iniciar o tratamento com LEPONEX, deve-se realizar contagem total e diferencial de leucócitos dentro de 10 dias antes do tratamento com LEPONEX, para se assegurar de que somente pacientes com número normal de leucócitos e neutrófilos recebam o medicamento (contagem de glóbulos brancos maior ou igual a 3.500/mm3 e de neutrófilos maior ou igual a 2.000/mm3). Após o início do tratamento com LEPONEX, a contagem de leucócitos e, se possível, a de neutrófilos, deve ser realizada semanalmente, durante 18 semanas. A partir de então, deve-se realizar hemograma no mínimo uma vez por mês, durante todo o tratamento, e até 1 mês após a completa retirada de LEPONEX. A cada consulta deve-se lembrar ao paciente que ele deve procurar o médico imediatamente se tiver algum tipo de infecção, febre, faringite ou outros sintomas de gripe. Um exame hematológico diferencial deve ser realizado imediatamente, se ocorrerem quaisquer sintomas ou sinais de infecção. Contagens baixas de leucócitos e neutrófilos: Durante as primeiras 18 semanas de tratamento com LEPONEX, se houver redução na contagem de glóbulos brancos para 3.500/mm3 a 3.000/mm3 e/ou redução na contagem de neutrófilos para 2.000/mm3 a 1.500/mm3, será necessário realizar avaliações hematológicas pelo menos duas vezes por semana. Após 18 semanas de tratamento com LEPONEX, será necessário realizar avaliações hematológicas pelo menos duas vezes por semana, se a contagem de glóbulos brancos estiver entre 3.000/mm3 e 2.500/mm3 e/ou a contagem de neutrófilos estiver entre 1.500/mm3 e 1.000/mm3. Além disso, se a contagem total de leucócitos durante o tratamento com LEPONEX apresentar uma redução substancial em relação ao valor inicial, deve-se repetir a contagem total e diferencial de leucócitos. Redução substancial é definida como a diminuição, de uma só vez, em 3.000 ou mais leucócitos por mm3 na contagem total ou a redução acumulada, no período de 3 semanas, de 3.000 ou mais leucócitos por mm3. A descontinuação imediata do tratamento com LEPONEX é obrigatória, durante as 18 primeiras semanas de tratamento com LEPONEX, se a contagem dos glóbulos brancos for inferior a 3.000/mm3 ou se a contagem de neutrófilos for inferior a 1.500/mm3 e após as 18 primeiras semanas de tratamento, se a contagem de leucócitos for inferior a 2.500/mm3 ou a contagem de neutrófilos for inferior a 1.000/mm3. Deve-se realizar, então, diariamente, a contagem total e diferencial de leucócitos, e o paciente deve ser observado em relação às queixas de gripe ou a quaisquer outros sintomas que possam sugerir infecção. Após a interrupção do tratamento com LEPONEX, é necessária a realização de avaliações hematológicas, até que ocorra a recuperação. Se após a suspensão do uso de LEPONEX ocorrer uma redução adicional de leucócitos totais em valores inferiores a 2.000/mm3, e uma redução de neutrófilos a menos de 1.000/mm3, o tratamento dessa condição deve ser orientado por um hematologista experiente. Se possível, o paciente deve ser encaminhado a um serviço especializado em hematologia, onde isolamento e administração de GM-CSF (fator estimulante de crescimento de granulócitos-macrófagos) ou de G-CSF (fator estimulante de crescimento de granulócitos) podem ser indicados. Recomenda-se interromper o uso de fator de crescimento quando a contagem de neutrófilos retornar a um número superior a 1.000/mm3. Os pacientes cujos tratamentos com LEPONEX forem interrompidos, em decorrência de deficiências nos glóbulos brancos (conforme descrito anteriormente), não devem voltar a utilizar LEPONEX. Recomenda-se confirmar os valores hematológicos pela realização de 2 contagens sangüíneas, realizadas em 2 dias consecutivos; entretanto, LEPONEX deve ser descontinuado após a primeira contagem. No caso de interrupção do tratamento por motivos não-hematológicos: Os pacientes que estiveram em tratamento com LEPONEX por mais de 18 semanas e tenham interrompido o uso do medicamento por mais de 3 dias, mas menos de 4 semanas, devem realizar a contagem dos glóbulos brancos e, se possível, de neutrófilos, semanalmente, por mais 6 semanas, após a reintrodução da clozapina. Se não ocorrer anormalidade hematológica, a farmacovigilância a intervalos maiores, não superiores a 4 semanas, pode ser retomada. Se o tratamento com LEPONEX tiver sido interrompido por 4 semanas ou mais, é necessário o controle hematológico semanal nas 18 semanas seguintes ao reinício do tratamento. Outras precauções: No caso de eosinofilia (ver Reações adversas) recomenda-se que LEPONEX seja descontinuado, se a contagem de eosinófilos for superior a 3.000/mm3, e o reinício do tratamento só deve ocorrer depois que a contagem de eosinófilos tenha sido reduzida a menos que 1.000/mm3. No caso de trombocitopenia (ver Reações adversas) recomenda-se que o tratamento com LEPONEX seja interrompido, se a contagem de plaquetas for inferior a 50.000/mm3. Hipotensão ortostática, com ou sem síncope, pode ocorrer no tratamento com LEPONEX. Raramente (cerca de um caso em 3.000 pacientes tratados com LEPONEX) o colapso pode ser grave e acompanhado de parada respiratória ou cardíaca. Tais eventos têm maior probabilidade de ocorrer no início do tratamento, com o aumento rápido da dose; em ocasiões muito raras, eles ocorreram mesmo após a primeira dose. Portanto, os pacientes que iniciam o tratamento com LEPONEX necessitam de rigorosa supervisão médica. Taquicardia persistente em repouso, acompanhada de arritmias, taquipnéia e sintomas de falência cardíaca podem raramente ocorrer durante o primeiro mês de tratamento e muito raramente depois disso. A ocorrência destes sinais e sintomas necessita de um diagnóstico de avaliação urgente para miocardite, especialmente durante o período de titulação. Se o diagnóstico de miocardite for confirmado, o uso de LEPONEX deve ser descontinuado. Muito raramente, durante o tratamento, os mesmos sinais e sintomas podem reaparecer e estarem ligados à ocorrência de cardiomiopatia. Uma nova investigação deve ser realizada e caso o diagnóstico seja confirmado, o uso de LEPONEX deve ser descontinuado, a menos que os benefícios superem claramente os potenciais riscos para o paciente. Em pacientes com história de convulsão ou com transtornos cardíacos ou da função renal, a dose inicial deve ser de 12,5 mg no primeiro dia, e o aumento da dose deve ser lento e com acréscimos pequenos. Nota: Doenças cardiovasculares ou renais graves são contra-indicações. Os pacientes com transtornos hepáticos estáveis preexistentes podem receber LEPONEX, mas necessitam de testes da função hepática regularmente. Em pacientes que, durante tratamento com LEPONEX, apresentarem sintomas de possível disfunção hepática, como náusea, vômito ou anorexia, deve-se realizar imediatamente testes da função hepática. Se a elevação dos valores for clinicamente relevante ou se ocorrerem sintomas de icterícia, o tratamento com LEPONEX deve ser interrompido. Ele pode ser reiniciado somente quando os testes de função hepática tiverem retornado aos valores normais (ver Posologia). Em tais casos, a função hepática deve ser acompanhada cuidadosamente após a reintrodução do medicamento. LEPONEX exerce atividade anticolinérgica que pode produzir efeitos adversos sobre o organismo. Recomenda-se supervisão cuidadosa na presença de hipertrofia prostática e glaucoma de ângulo estreito. Provavelmente, devido a estas propriedades anticolinérgicas, LEPONEX tem sido associado a diversos graus de redução do peristaltismo intestinal, como constipação por obstrução intestinal, fecaloma e íleo paralítico (ver Reações adversas). Em raras ocasiões estes casos têm sido fatais. Durante o tratamento com LEPONEX, os pacientes podem apresentar elevações transitórias de temperatura acima de 38°C, com incidência máxima nas três primeiras semanas de tratamento. Essa febre geralmente é considerada benigna. Ocasionalmente, pode estar associada ao aumento ou à diminuição da contagem total de leucócitos. Os pacientes com febre devem ser cuidadosamente avaliados para se excluir a possibilidade de infecção ou desenvolvimento de agranulocitose. Na ocorrência de febre alta, deve-se considerar a possibilidade de síndrome neuroléptica maligna (SNM). Em raras ocasiões, hiperglicemia grave, às vezes induzindo à cetoacidose/coma hiperosmolar, tem sido relatada durante o tratamento com LEPONEX em pacientes sem história anterior de hiperglicemia. Enquanto uma relação causal para o uso de LEPONEX não foi definitivamente estabelecida, os níveis de glicose retornam ao normal na maioria dos pacientes após descontinuação do uso de LEPONEX, e em poucos casos uma reintrodução do medicamento produziu uma recorrência da hiperglicemia. O efeito de LEPONEX no metabolismo da glicose em pacientes com diabetes mellitus não foi estudado. A possibilidade da reduzida tolerância à glicose deveria ter sido considerada em pacientes tratados com LEPONEX que desenvolveram sintomas de hiperglicemia, como a polidipsia, poliúria, polifagia ou fraqueza. Nos pacientes com hiperglicemia significativa, emergente com o tratamento, a descontinuação de LEPONEX deve ser considerada. Como LEPONEX pode causar sedação e ganho de peso, aumentando conseqüentemente o risco de tromboembolismo, deve-se evitar a imobilização de pacientes em uso do medicamento. Uso em idosos: Hipotensão ortostática pode ocorrer no tratamento com LEPONEX e nesse houve raros relatos de taquicardia, como pode ser sustentado em pacientes usando LEPONEX. Pacientes idosos, particularmente aqueles com função cardiovascular comprometida, possivelmente são mais suscetíveis a estes efeitos. Pacientes idosos podem também ser particularmente suscetíveis aos efeitos anticolinérgicos de LEPONEX, tais como retenção urinária e constipação. Gravidez e lactação: Estudos de reprodução em animais não revelaram evidência de alteração da fertilidade ou dano ao feto, causados pela clozapina. No entanto, a segurança de LEPONEX durante a gravidez não está estabelecida. Portanto, LEPONEX somente deverá ser usado na gravidez se o benefício esperado compensar claramente qualquer risco potencial. Estudos em animais sugerem que a clozapina é excretada no leite materno; assim, mulheres em tratamento com LEPONEX não devem amamentar. Efeitos na habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas: Como LEPONEX pode produzir sedação e reduzir o limiar convulsivo, atividades como dirigir veículos ou operar máquinas devem ser evitadas, especialmente nas primeiras semanas de tratamento.