GlaxoSmithKline Brasil Ltda.

ALOPURINOL

Inibidores enzimáticos

Cada comprimido de Zyloric® 100 mg contém: alopurinol 100 mg Excipientes (lactose, amido, polivinilpirrolidona, estearato de magnésio) q.s.p. 1 comprimido Cada comprimido de Zyloric® 300 mg contém: alopurinol 300 mg Excipientes (lactose, amido, polivinilpirrolidona, estearato de magnésio) q.s.p. 1 comprimido Uso pediátrico e adulto USO ORAL

Comprimidos com 100 ou 300 mg de alopurinol e apresentados em caixas com 30 unidades.

Zyloric® é indicado para redução da formação de urato/ácido úrico nas principais manifestações de depósito dessas duas substâncias – o que ocorre em indivíduos com artrite gotosa, tofos cutâneos e nefrolitíase ou naqueles que apresentam um risco clínico potencial (por exemplo, que estão em tratamento de tumores que podem desencadear nefropatia aguda por ácido úrico). As principais manifestações clínicas que podem levar ao depósito de urato/ácido úrico são: - gota idiopática; - litíase por ácido úrico; - nefropatia aguda por ácido úrico; - doença neoplásica ou doença mieloproliferativa com altas taxas de processamento celular, situações em que ocorrem níveis elevados de uratos espontaneamente ou após tratamento citotóxico; - certas disfunções enzimáticas que levam a uma superprodução de urato, como as de: - hipoxantina-guanina fosforibosil transferase (que inclui a síndrome Lesch-Nyhan); - glicose-6-fosfatase (que inclui a doença de armazenamento de glicogênio); - fosforibosilpirofosfato sintetase; - fosforibosilpirofosfato amidotransferase; - adenina fosforibosil transferase. Zyloric® é indicado para o controle de cálculos renais de 2,8-diidroxiadenina (2,8-DHA), relacionados com atividade deficiente de adenina fosforibosil transferase. Zyloric® é indicado para o controle de cálculos renais mistos de oxalato de cálcio recorrentes, na presença de hiperuricosúria, quando tiverem falhado medidas de hidratação, dietéticas e semelhantes.

Zyloric® não deve ser administrado a indivíduos com conhecida hipersensibilidade ao alopurinol ou a qualquer outro componente da fórmula. Advertências Zyloric® deve ser descontinuado IMEDIATAMENTE quando ocorrer rash cutâneo ou outra evidência de hipersensibilidade à droga. As doses devem ser reduzidas em caso de insuficiência hepática ou renal. Pacientes em tratamento de hipertensão ou insuficiência cardíaca, que usam diuréticos ou inibidores da ECA, podem apresentar prejuízo da função renal, e o alopurinol deve ser utilizado com cautela nesse grupo de pacientes. Por si só, a hiperuricemia assintomática geralmente não é considerada uma indicação de uso de Zyloric®. A modificação da dieta e de líquidos, com controle da causa subjacente, pode corrigir essa condição. Ataques agudos de gota O tratamento com alopurinol não deve ser iniciado até que um ataque agudo de gota tenha terminado completamente, pois pode desencadear novos ataques. No início do tratamento com Zyloric®, assim como com outros agentes uricosúricos, pode desencadear-se um ataque agudo de artrite gotosa. Dessa forma, é aconselhável administrar, de maneira profilática, um agente anti-inflamatório adequado ou colchicina, por alguns meses. Deve-se consultar a literatura para detalhes sobre dose apropriada, precauções e advertências. Caso ocorra um ataque agudo de gota em pacientes que usam alopurinol, o tratamento deve ser mantido com a mesma dose e o ataque agudo deve ser tratado com um agente anti-inflamatório adequado. Depósito de xantina Em condições em que a velocidade de formação de urato é muito aumentada (por exemplo, em doenças malignas e seu tratamento e na síndrome de Lesch-Nyhan), a concentração absoluta de xantina na urina pode, em raros casos, aumentar o suficiente para permitir o depósito no trato urinário. Esse risco pode ser minimizado com hidratação adequada para permitir uma diluição ótima na urina. Cálculos renais de ácido úrico impactados O tratamento adequado com Zyloric® levará à dissolução de grandes cálculos renais de ácido úrico, com a remota possibilidade de impactação no ureter. Gravidez e lactação Categoria B de risco na gravidez Este medicamento não deve ser usado sem orientação médica por mulheres grávidas. Não há evidência suficiente da segurança de Zyloric® na gravidez humana, não obstante este medicamento tenha sido largamente usado, por muitos anos, sem conseqüência danosa aparente. O uso na gravidez deve ser considerado apenas quando não houver alternativa mais segura e quando a doença em si representar riscos para a mãe ou para o feto. Relatos indicam que o alopurinol e o oxipurinol são excretados no leite humano. Foram demonstradas concentrações de 1,4 mg/L de alopurinol e 53,7 mg/L de oxipurinol no leite de uma paciente que recebia 300 mg/dia de Zyloric®. No entanto, não há dados relativos aos efeitos do alopurinol ou de seus metabólitos no lactente. Capacidade para dirigir e operar máquinas Este medicamento pode causar sonolência e tonteira e dar sensação de desequilíbrio quando o paciente ficar em pé ou andar. Dessa forma, o paciente que faz tratamento com Zyloric® deve ter cuidado ao dirigir veículos, operar máquinas ou participar de qualquer outra atividade perigosa, até que esteja certo de que Zyloric® não afeta seu desempenho.

As doses devem ser ajustadas por meio do controle das concentrações séricas de urato/ácido úrico em intervalos adequados. Se a dose diária exceder 300 mg e houver manifestação de intolerância gastrintestinal, pode ser apropriado um esquema de doses divididas. Adultos Recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose baixa (100 mg/dia) a fim de reduzir os riscos de reações adversas. A dose deve ser aumentada somente se a resposta referente à redução de urato for insatisfatória. Deve-se ter precaução extra se a função renal estiver comprometida. O seguinte esquema de dosagem deve ser considerado: - de 100 a 200 mg diários em condições leves; - de 300 a 600 mg diários em condições moderadamente graves; - de 700 a 900 mg diários em condições graves. Se for requerida uma dosagem em função de mg/kg de peso corporal, a dosagem de 2 a 10 mg/kg de peso corporal por dia deve ser usada. Crianças menores de 15 anos De 10 a 20 mg/kg de peso corporal por dia, até o máximo de 400 mg diários. O uso em crianças é raramente indicado, exceto em condições malignas (especialmente leucemia) e em certas disfunções enzimáticas, como a síndrome de Lesch- Nyhan. Idosos Na ausência de dados específicos, deve-se usar a menor dose que produza redução satisfatória de urato. Deve-se dispensar especial atenção aos casos de disfunção renal e às situações descritas no item Advertências. Insuficiência renal Como o alopurinol e seus metabólitos são excretados pelos rins, o comprometimento da função renal pode levar à retenção da droga e/ou de seus metabólitos, com consequente prolongamento das meias-vidas plasmáticas. Na presença de insuficiência renal grave pode ser aconselhável utilizar doses menores que 100 mg/dia ou doses únicas de 100 mg em intervalos maiores que um dia. Se houver disponibilidade de controle das concentrações plasmáticas do oxipurinol, a dose deve ser ajustada para que os níveis plasmáticos dessa droga sejam mantidos abaixo de 100 μmol/L (15,2 mg/L). O alopurinol e seus metabólitos são removidos por diálise renal. Se for necessária diálise duas a três vezes por semana, deve-se considerar um esquema posológico alternativo de 300 a 400 mg de Zyloric® imediatamente após cada sessão, sem doses intermediárias. Insuficiência hepática Devem ser utilizadas doses reduzidas em pacientes com insuficiência hepática. Nos estágios iniciais do tratamento, recomenda-se que sejam realizados testes periódicos da função hepática. Tratamento de condições de alta substituição de urato, ou seja, neoplasias e síndrome de Lesch-Nyhan É aconselhável corrigir com Zyloric® a hiperuricemia e/ou a hiperuricosúria existentes antes de iniciar o tratamento citotóxico. É importante assegurar a hidratação adequada do paciente para que se mantenha ótima diurese e seja obtida a alcalinização da urina, aumentando-se assim a solubilidade de urato/ácido. A dose de Zyloric® deve estar na faixa mais baixa das doses recomendadas. Se a nefropatia por urato ou outra patologia comprometer a função renal, deve-se seguir as recomendações de dose do item Doses na Insuficiência Renal. Dessa forma pode-se reduzir o risco de depósito de xantina e/ou oxipurinol, evitando que a situação clínica se complique (Veja também os itens Interações medicamentosas e Reações adversas).

Não existem documentações clínicas mais recentes que possam ser usadas como suporte para determinar a frequência das reações adversas relacionadas ao uso de Zyloric®. Essas reações podem variar em incidência, dependendo da dose administrada e também do uso concomitante com outros agentes terapêuticos. A divisão das reações adversas em categorias, por frequência, foi feita por estimativa, uma vez que não estão disponíveis dados adequados para calcular a incidência da maior parte delas. As raras e muito raras foram identificadas por meio da farmacovigilância pós-comercialização. A seguinte classificação de frequência tem sido utilizada: muito comum (≥1/10), comum (≥1/100,<1/10), incomum (≥1/1.000,<1/100), rara (≥1/10.000,<1/1.000) e muito rara (<1/10.000). São raras as reações adversas a Zyloric® na população global tratada com este medicamento, além de terem, na maioria dos casos, pouca importância. A incidência é mais alta na presença de disfunção renal e/ou hepática. Infecções e infestações Muito rara: furunculose. Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Muito raros: agranulocitose, anemia aplástica, trombocitopenia. Foram recebidos relatos muito raros de trombocitopenia, agranulocitose e anemia aplásica, especialmente em indivíduos com função renal e/ou hepática comprometida, o que reforça a necessidade de cuidados especiais nestes grupos de pacientes. Distúrbios do sistema imune Incomuns: reações de hipersensibilidade. Muito raros: linfadenopatia angioimunoblástica Reações graves de hipersensibilidade, como as reações de pele associadas com esfoliação, febre, linfadenopatia, artralgia e/ou eosinofilia, incluídas a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica, ocorrem raramente (veja adiante o subitem “Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo”). Vasculite e resposta tissular associadas podem se manifestar de vários modos, inclusive hepatite, disfunção renal e, muito raramente, convulsão. Muito raramente foram reportados choques anafiláticos agudos. Essas reações podem ocorrer a qualquer tempo do tratamento, caso em que Zyloric® deve ser suspenso IMEDIATA E PERMANENTEMENTE. Os corticosteroides podem ser benéficos para superar manifestações de hipersensibilidade cutânea. Quando ocorreram reações de hipersensibilidade generalizada, estavam presentes disfunções renais e/ou hepáticas, especialmente nos casos em que o desfecho foi fatal. Linfadenopatia angioimunoblástica foi descrita muito raramente após biópsia de linfadenopatia generalizada. Parece ser reversível com a suspensão do Zyloric®. Distúrbios do metabolismo e de nutrição Muito raros: diabetes mellitus, hiperlipidemia. Distúrbios psiquiátricos Muito raro: depressão. Distúrbios do sistema nervoso Muito raros: coma, paralisia, ataxia, neuropatia, parestesia, sonolência, dor de cabeça, alteração do paladar. Distúrbios oculares Muito raros: catarata, distúrbios visuais, alterações maculares. Distúrbios de ouvido e labirinto Muito raro: vertigem. Distúrbios cardíacos Muito raros: angina, bradicardia. Distúrbios vasculares Muito raro: hipertensão. Distúrbios gastrintestinais Incomuns: vômito, náusea. Muito raros: hematêmese recorrente, esteatorreia, estomatite, alterações dos hábitos intestinais. Em estudos clínicos iniciais foram observados náuseas e vômitos. Relatos posteriores sugerem que estas reações não são graves e podem ser evitadas quando se administra Zyloric® após as refeições. Distúrbios hepatobiliares Incomuns: aumento assintomático nos testes de função hepática. Raro: hepatite (incluindo necrose hepática e hepatite granulomatosa Foi relatada disfunção hepática sem evidências de hipersensibilidade generalizada. Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Comum: rash. Muito raros: angioedema, erupções fixas da droga, alopecia, descoloração dos cabelos. As reações de pele são as mais comuns e podem ocorrer a qualquer tempo durante o tratamento. Podem ser pruriginosas, maculopapulares, às vezes escamosas, às vezes purpúricas e raramente esfoliativas. Zyloric® deve ser descontinuado IMEDIATAMENTE caso ocorram essas reações. Após a recuperação da reação leve, Zyloric® pode ser novamente administrado, em doses mais baixas (por exemplo, de 50 mg/dia), aumentadas gradualmente. Caso o rash cutâneo ocorra novamente, Zyloric® deve ser PERMANENTEMENTE suspenso, pois podem acontecer reações de hipersensibilidade mais graves (veja, mais acima, o subitem “Distúrbios do sistema imune”). Tem sido reportada a ocorrência de angioedema, com ou sem sinais e sintomas de hipersensibilidade generalizada ao alopurinol. Distúrbios renais e urinários Muito raros: hematúria, uremia. Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Muito raros: infertilidade masculina, disfunção erétil, ginecomastia. Distúrbios gerais Muito raros: edema, mal-estar generalizado, astenia, febre. Tem sido reportada a ocorrência de febre, com ou sem sinais e sintomas de hipersensibilidade generalizada ao alopurinol.

mercaptopurina e azatioprina A azatioprina é metabolizada para mercaptopurina, a qual é inativada pela ação da xantina-oxidase. Quando a mercaptopurina ou a azatioprina são administradas concomitantemente com Zyloric®, deve ser utilizado apenas 1/4 da dose usual desses citostáticos, porque a inibição da xantina-oxidase prolongará a atividade dos mesmos. vidarabina (adenina arabinosídeo) Evidências sugerem que a meia-vida plasmática da vidarabina é aumentada na presença do alopurinol. Quando os dois produtos são usados concomitantemente é necessário redobrar a vigilância, a fim de identificar o aumento de efeitos tóxicos. salicilatos e agentes uricosúricos O oxipurinol, principal metabólito do alopurinol, é, por si só, terapeuticamente ativo, sendo excretado pelos rins de modo semelhante ao urato. Por isso, as drogas com atividade uricosúrica, como a probenecida e o salicilato (este em altas doses), podem acelerar a excreção do oxipurinol. Dessa forma pode-se diminuir a atividade terapêutica de Zyloric®, mas o significado disso deve ser avaliado em cada caso. clorpropamida Quando Zyloric® for administrado em associação com a clorpropamida e a função renal for reduzida, pode haver um aumento do risco de prolongamento da atividade hipoglicêmica, pois o alopurinol e a clorpropamida podem competir pela excreção no túbulo renal. anticoagulantes cumarínicos Há raros casos de aumento do efeito da varfarina ou de outro anticoagulante cumarínico quando esses medicamentos foram administrados concomitantemente com o alopurinol; portanto, todos os pacientes que tomem anticoagulantes devem ser cuidadosamente controlados. fenitoína O alopurinol pode inibir a oxidação hepática da fenitoína, mas a importância clínica dessa possibilidade ainda não foi demonstrada. teofilina Foi relatada inibição do metabolismo da teofilina. O mecanismo de interação pode ser explicado pelo envolvimento da xantina oxidase na biotransformação da teofilina no homem. Os níveis de teofilina devem ser controlados no início da terapia com alopurinol e quando suas doses são aumentadas. ampicilina/amoxicilina Foi relatado um aumento da frequência de rash cutâneo entre os pacientes que usavam ampicilina ou amoxicilina concomitantemente com o alopurinol, em comparação aos que não recebiam as duas primeiras drogas. Não foi estabelecida a causa da associação. No entanto, recomenda-se que seja utilizada, sempre que possível, uma alternativa à ampicilina ou à amoxicilina em pacientes em tratamento com alopurinol. ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina, procarbazina, mecloroetamina Foi relatado aumento da supressão da medula óssea por ciclofosfamida e outros agentes citotóxicos entre pacientes com doença neoplásica (outras que não a leucemia) que tomavam o alopurinol. Contudo, em um estudo bem controlado de pacientes tratados com ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina, procarbazina e/ou mecloroetamina (cloridrato de mustina), o alopurinol não pareceu aumentar a reação tóxica desses agentes citotóxicos. ciclosporina Relatos sugerem que a concentração plasmática da ciclosporina pode ser aumentada durante o tratamento concomitante com alopurinol. A possibilidade de aumento da toxicidade da ciclosporina deve ser considerada se as drogas forem administradas simultaneamente. didanosina Em voluntários sadios e em pacientes HIV-positivos que recebiam didanosina, a Cmáx e a ASC (área sob a curva) de didanosina plasmática apresentaram valores aproximadamente dobrados com a administração concomitante de alopurinol (300 mg diários), sem afetar a meia-vida terminal. Dessa forma, reduções das doses de didanosina podem ser requeridas quando essa droga é administrada concomitantemente com alopurinol.