SANOFI-SYNTHELABO Ltda.

CLOPIDOGREL

Cada comprimido revestido contém: bissulfato de clopidogrel ......................97,875 mg* excipientes q.s.p.....................................1 comp. Contém: manitol, celulose microcristalina, macrogol, hiprolose, óleo de rícino hidrogenado, opadry** e cera de carnaúba. * Equivale a 75 mg de clopidogrel base. ** Componentes do Opadry: lactose monoidratada, hipromelose, dióxido de titânio, triacetina e óxido de ferro vermelho.

Cartucho com 14 e 28 comprimidos revestidos

O bissulfato de clopidogrel está indicado para a redução dos eventos aterotrombóticos (infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte vascular) em pacientes que apresentaram IAM ou AVC recente ou doença arterial periférica estabelecida. Síndrome Coronária Aguda Nos pacientes com Síndrome Coronária Aguda (Angina instável ou infarto agudo do miocárdio sem onda Q), incluindo tanto aqueles controlados clinicamente, quanto os submetidos a Intervenção Coronária Percutânea (com ou sem colocação de stent), o bissulfato de clopidogrel demonstrou uma redução na taxa de ocorrência do desfecho combinado de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou AVC isquêmico, assim como na taxa de ocorrência do desfecho combinado de morte cardiovascular, infarto do miocardio, AVC isquêmico ou isquemia refratária.

O bissulfato de clopidogrel está contra-indicado nas seguintes condições: Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos componentes do produto. Sangramento patológico ativo, como úlcera péptica ou hemorragia intracraniana.

A dose recomendada de clopidogrel (base) é de 75 mg uma vez ao dia (um comprimido ao dia) concomitante ou não às refeições. Nas situações de infarto agudo do miocárdio e AVC isquêmico recentes ou doença arterial periférica estabelecida, a dose recomendada de clopidogrel (base) é de 75 mg em dose única diária. Síndrome Coronária Aguda Para pacientes com Síndrome Coronária Aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou infarto do miocárdio sem presença de onda Q), o clopidogrel deve ser iniciado com dose única de ataque de 300 mg e mantido com uma dose única diária de 75 mg. O ácido acetilsalicílico (75 a 325 mg em dose única diária) deve ser iniciado e continuado em combinação com clopidogrel. No estudo CURE, a maioria dos pacientes com Síndrome Coronária Aguda, também recebeu heparina em altas doses (ver estudo clínico). O bissulfato de clopidogrel pode ser administrado com ou sem alimentos.

A segurança do bissulfato de clopidogrel foi avaliada em mais de 17.500 pacientes, dos quais mais de 9.000 pacientes foram tratados por um ano ou mais. O clopidogrel na dose de 75mg/dia foi bem tolerado em comparação ao ácido acetilsalicílico na dose de 325mg/dia em um vasto estudo clínico controlado (CAPRIE). A tolerabilidade do bissulfato de clopidogrel foi similar à do ácido acetilsalicílico independentemente da idade, sexo e raça. Os eventos adversos clinicamente importantes observados durante os estudos CAPRIE e CURE estão descritos a seguir: Hemorrágicos: No estudo CAPRIE a incidência global de hemorragia nos pacientes tratados tanto com clopidogrel e ácido acetilsalicílico foi de 9,3%. A incidência de casos graves foi de 1,4% para o clopidogrel e 1,6% para o ácido acetilsalicílico. Em pacientes que receberam bissulfato de clopidogrel, as hemorragias gastrintestinais ocorreram a uma taxa de 2,0%. Nos pacientes que receberam ácido acetilsalicílico, a taxa correspondente foi 2,7%. A incidência global de outros tipos de hemorragia foi superior no grupo que recebeu clopidogrel em comparação aquele que recebeu ácido acetilsalicílico (7,3% vs. 6,5%). No entanto, a incidência de efeitos adversos graves foi similar para ambos os grupos de tratamento (0,6% vs. 0,4%). Os efeitos adversos mais frequentemente relatados em ambos os grupos foram: púrpura/equimoses e epistaxe (hemorragia nasal). Outros efeitos adversos menos frequentemente relatados foram hematoma, hematúria e hemorragia ocular (principalmente conjuntival). A incidência de hemorragia intracraniana foi de 0,4% com bissulfato de clopidogrel comparada a 0,5% com o ácido acetilsalicílico. No estudo CURE houve um aumento de sangramentos entre o grupo que tomou clopidogrel + ácido acetilsalicílico comparado ao que fez uso de ácido acetilsalicílico + placebo (3,7% de registros de eventos vs. 2,7%, respectivamente para sangramentos mais graves e 5,1% vs. 2,4% para sangramentos de menor gravidade). Os principais locais de sangramentos de maior gravidade incluíram o trato gastrintestinal e sítios de punção. O aumento do risco de vida por sangramento no grupo de clopidogrel e ácido acetilsalicílico comparado com o placebo e ácido acetilsalicílico não foi estatisticamente significante (2,2% vs. 1,8%). Não houve diferença entre os dois grupos nos registros de sangramentos fatais (0,2% em ambos os grupos). A relação de sangramentos maiores sem risco de vida foi significativamente maior no grupo de clopidogrel e ácido acetilsalicílico quando comparado com o grupo de placebo e ácido acetilsalicílico (1,6% vs. 1%), e a incidência de sangramento intracraniano foi de 0,1% em ambos os grupos. A taxa de sangramentos maiores para clopidogrel e ácido acetilsalicílico foi dose dependente com o uso de ácido acetilsalicílico (<100mg: 2,6%, 100-200mg: 3,5%, > 200mg: 4,9%) assim como os maiores sangramentos no grupo do placebo e ácido acetilsalicílico (<100mg: 2,0%, 100-200mg: 2,3%, >200mg: 4,0%). Não houve um aumento de sangramento dentro dos sete dias após a realização de cirurgias de revascularização em pacientes que interromperam a terapia cinco dias antes da cirurgia (4,4% clopidogrel + ácido acetilsalicílico vs. 5,3% placebo + ácido acetilsalicílico). Nos pacientes que permaneceram em uso da terapia sem interrupção de cinco dias para a cirurgia de revascularização, os registros de eventos foram 9,6% para clopidogrel e ácido acetilsalicílico e 6,3% para placebo e ácido acetilsalicílico. Hematológicos: No estudo CAPRIE, foi observado, neutropenia severa (< 0,450 g/l) em quatro pacientes com bissulfato de clopidogrel (0,04%) e em dois pacientes com o ácido acetilsalicílico (0,02%). Dois dos 9.599 pacientes que receberam bissulfato de clopidogrel e nenhum dos 9.586 pacientes que receberam ácido acetilsalicílico tiveram contagem de neutrófilos igual a zero. Embora seja mínimo o risco de mielotoxicidade com bissulfato de clopidogrel, esta possibilidade deve ser considerada quando um paciente em uso de bissulfato de clopidogrel apresentar febre ou outros sinais de infecção. Durante o tratamento com clopidogrel ocorreu um caso de anemia aplástica. A incidência de trombocitopenia grave (< 80g/l) foi de 0,2% para o grupo tratado com clopidogrel e 0,1% para o grupo com ácido acetilsalicílico. Foram muito raros os relatos de casos com contagem plaquetária < ou = 30g/l. No estudo CURE, a ocorrência da trombocitopenia ou neutropenia foram significativamente semelhantes em ambos os estudos, 19 com clopidogrel e ácido acetilsalicílico vs. 24 com placebo e ácido acetilsalicílico e 3 vs 3, respectivamente. Outras reações adversas, clinicamente relevantes foram reunidas nos estudos CAPRIE e CURE com uma incidência 0,1% assim como todas as reações adversas graves, com incidência < 0,1% que são apresentadas abaixo. As freqüências de ocorrência são definidas utilizando a seguinte convenção: comum (> ou =1/100 e <1/10); incomum (> ou =-1/1000 e < 1/100); raro (> ou =1/10000 e <1/1000), muito rara (1/10000). Sistema Nervoso Central e Periférico: •Incomum: cefaléia, lipotímia, parestesia. •Raro: vertigens Gastrintestinais: •Comum: dispepsia, dor abdominal e diarréia; •Incomum: náusea; gastrite; flatulência; constipação; vômito; úlcera gástrica, péptica ou duodenal. Pele e anexos: •Incomum: rash e prurido Sangue: •Incomum: leucopenia, neutropenia e eosinofilia. Plaquetas e distúrbios da coagulação: •Incomum: aumento do tempo de sangramento, decréscimo do número de plaquetas. Reações Adversas após o início da comercialização: Sangue e desordens do sistema linfático: •Muito raro: casos graves de sangramentos principalmente na pele, sistema músculo esquelético, olhos (conjuntiva, ocular e retina), trato respiratório, epistaxe, hematúria, ferida operatória, casos de sangramentos fatais (especialmente hemorragias intracranianas, gastrintestinais e retroperitoneais), agranulocitose, anemia aplastica/pancitopenia, púrpura trombocitopenica. Sistema imune: •Muito raro: reação anafilática, doença do soro. Alterações psiquiátricas: •Muito raro: confusão e alucinação Sistema nervoso: •Muito raro: alteração no paladar Sistema vascular: •Muito raro: vasculite e hipotensão Distúrbios respiratórios, torácicos e no mediastino: •Muito raro: broncoespasmo, pneumonia intersticial. Distúrbios gastrintestinais: •Muito raro: colite (incluindo ulcerativa ou colite linfocítica), pancreatite, estomatite. Distúrbios hepato-biliares: •Muito raro: hepatite, insuficiência hepática aguda, bilirrubinemia e elevação das enzimas hepáticas. Pele de tecido subcutâneo: •Muito raro: rash maculopapular ou eritematoso, urticária, prurido, angioedema, dermatite bolhosa (eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson), equizema, líquen planus. Aparelho músculo-esquelético, tecido cognitivo e medula óssea: •Muito raro: artralgia, artrite e mialgia. Distúrbios urinário e renal: •Muito raro: glomerulopatia Alterações gerais: •Muito raro: febre Alterações Laboratoriais: •Muito raro: alteração no teste de função hepática e aumento da creatinina.

Devido ao risco de sangramento e efeitos hematológicos indesejáveis, a contagem de células sanguíneas e outros testes apropriados devem ser considerados sempre que surgirem sintomas clínicos durante o tratamento. Como qualquer outro agente anti-plaquetário, o bissulfato de clopidogrel deve ser utilizado com cautela em pacientes que se encontram sob risco aumentado de sangramento decorrente de trauma, cirurgia ou outras condições patológicas. Se um paciente for submetido a uma cirurgia eletiva e não for desejável o efeito anti-plaquetário, o bissulfato de clopidogrel deve ser descontinuado 5 a 7 dias antes da cirurgia. Em pacientes de alto risco de eventos isquêmicos que apresentaram ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral recente, a associação de ácido acetilsalicílico e clopidogrel evidenciou incremento de sangramentos maiores. Portanto, esta associação deve ser feita com precaução fora de situações clínicas nas quais os benefícios foram comprovados. O bissulfato de clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela em pacientes que tenham lesões com propensão a sangramentos (particularmente gastrintestinais e intra-oculares). Medicamentos que possam induzir lesões gastrintestinais (como o ácido acetilsalicílico e outras drogas antiinflamatórias não esteroidais) devem ser usados com cautela nos pacientes em uso de bissulfato de clopidogrel. Os pacientes devem ser orientados a informar ao médico ou dentista que estão fazendo uso de bissulfato de clopidogrel, antes de qualquer procedimento cirúrgico ou uso de outro medicamento. Qualquer sangramento anormal também deverá ser informado. Raramente têm sido reportados casos de púrpura trombocitopênica após pequena exposição ao clopidogrel. Ela se caracteriza por trombocitopenia e anemia hemolítica microangiopática, podendo estar associada com sintomas neurológicos, disfunção renal ou febre. A púrpura trombocitopênica é uma condição clínica potencialmente fatal requerendo pronto tratamento, incluindo plasmaferese (troca plasmática). A experiência com clopidogrel é limitada em pacientes com insuficiência renal severa. Portanto, o clopidogrel deve ser usado com cautela nesta população. A experiência é limitada em pacientes com doença hepática grave que possam apresentar diátese hemorrágica. O bissulfato de clopidogrel deve ser utilizado com cautela nesta população. Por causa do aumento de risco de sangramento a administração de varfarina com clopidogrel precisa se avaliada com cautela.