Apsen Farmacêutica S.A

METOTREXATO

Comprimidos de 2,5 mg: Caixa com 24 comprimidos.

Artrite reumatóide: O metotrexato é indicado nos casos de pacientes adultos com artrite reumatóide, ativa, clássica ou definida (critério do Colégio Americano de Reumatologia — ACR) com resposta terapêutica insuficiente, ou que não toleram a terapia de primeira linha, incluindo dose completa de antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) e, normalmente, a utilização de pelo menos um ou mais fármacos anti-reumáticos que modifiquem a doença.

Gravidez: O metotrexato pode causar morte fetal ou anomalias congênitas. REUTREXATO é contra-indicado em discrasia sangüínea, hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia, anemia significante, doença hepática incluindo fibrose, cirrose, hepatite ativa ou recente, doença infecciosa ativa e durante o procedimento de imunização, hipersensibilidade ao metotrexato, em mulheres que estão amamentando e em pacientes com evidência laboratorial de síndrome(s) de imunodeficiência.

Artrite reumatóide: O paciente deve ser completamente informado sobre os riscos envolvidos e deve estar sob constante supervisão médica. As avaliações hematológicas das funções hepática, renal e pulmonar devem ser feitas pela história, exames físico e laboratorial antes do início, periodicamente, durante e antes de reinstituir a terapia com metotrexato. Medidas apropriadas devem ser tomadas para impedir a concepção durante a terapia com metotrexato. Tanto o médico quanto o farmacêutico devem enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente em artrite reumatóide e que o uso diário equivocado da dose recomendada pode levar à toxicidade fatal. Todos os esquemas devem ser individualmente acertados para cada paciente. Uma dose-teste inicial pode ser administrada antes do esquema regular de posologia para detectar alguma sensibilidade maior para efeitos adversos. Contagem sangüínea completa com plaquetas deverá ser avaliada 7 a 10 dias após o início do tratamento. Artrite reumatóide: Esquemas recomendados de dose inicial: 1) dose oral única de 7,5 mg, uma vez por semana; 2) posologia oral fracionada de 2,5 mg, a cada 12 horas, por três doses administradas como um ciclo, uma vez por semana. A resposta terapêutica, normalmente, começa em 3 a 6 semanas e o paciente pode continuar a melhorar por outras 12 semanas ou mais. As posologias de cada esquema devem ser aumentadas para 15 mg/semana, após 6 semanas, em pacientes que não responderem ao tratamento. Se necessário, a dose pode ser ajustada gradualmente para alcançar uma resposta ótima, mas não deve exceder, normalmente, uma dose semanal total de 20 mg. Uma vez alcançada a resposta clínica, cada esquema posológico deve ser reduzido, para a menor dose efetiva possível e com o maior intervalo possível. Embora raro, alguns pacientes podem ser mantidos em doses de 2,5 mg/semana. A duração ótima da terapia é desconhecida. Dados limitados disponíveis de estudos em longo prazo indicam que a melhora clínica inicial é mantida por pelo menos 2 anos com a manutenção da terapia. Quando o metotrexato é interrompido, a artrite normalmente piora dentro de 3 a 6 semanas.

As reações adversas mais comuns relatadas em estudos em pacientes com artrite reumatóide envolvem o sistema gastrointestinal. Sintomas incluem náusea, estomatites, desconforto gastrointestinal, diarréia, vômito e anorexia. Alterações laboratoriais incluem elevação das enzimas hepáticas e, ocasionalmente, diminuição da contagem de células brancas. Em geral, a incidência e a severidade dos efeitos colaterais são considerados como sendo relacionadas à dose de metotrexato. A incidência de reações adversas em estudos duplo-cegos em pacientes com artrite reumatóide tratados com dose oral baixa de metotrexato (7,5 a 15 mg/semana) é listada a seguir. Todos os pacientes estavam recebendo antiinflamatórios não-esteroidais concomitantemente e alguns também estavam recebendo doses baixas de corticosteróides. Incidência maior do que 10%: Significante elevação das enzimas hepáticas e náuseas. Incidência de 3% a 10%: Estomatite, desconforto gastrointestinal, dermatite, diarréia, dor de cabeça e vômitos. Incidência de 1% a 3%: Alopecia, anorexia, vertigem e infecção. Incidência menor que 1%: Dor torácica, epistaxe, prurido, tinnitus, úlcera vaginal, leucopenia (< 3.000/mm3), diminuição de plaquetas (< 100.000/mm3). Outras reações, usualmente relatadas em maior dose, em quimioterapia antineoplásica são as seguintes: Pele: Urticária, fotossensibilidade, despigmentação, equimose, telangiectasia, acne, furunculose. Lesões de psoríase podem ser agravadas pela exposição concomitante à radiação ultravioleta. Sangue: Anemia, hipogamaglobulinemia, hemorragia em vários locais, septicemia. Sistema alimentar: Faringite, hematêmese, melena, ulceração gastrointestinal e sangramento, enterite, toxicidade hepática resultante de atrofia aguda hepática, necrose, alteração da gordura, fibrose periportal ou cirrose hepática. Sistema urogenital: Insuficiência renal, azotemia, cistite, hematúria; oogênese ou espermatogênese deficiente, oligospermia transitória, disfunção menstrual, aborto, defeitos fetais, nefropatia severa. Sistema pulmonar: Mortes por pneumonite intersticial têm sido relatadas e doença pulmonar intersticial obstrutiva crônica tem ocorrido ocasionalmente. Sistema nervoso central: Sonolência, visão borrosa. Afasia, hemiparesia, paresia e convulsões também ocorreram após administração de metotrexato. Após doses baixas, raros pacientes relataram disfunção cognitiva sutil transitória, alteração de humor ou sensações cranianas não-usuais. Outras raras reações foram relacionadas ou atribuídas ao uso de metotrexato, tais como alterações metabólicas, diabetes, osteoporose, perda da libido/impotência e morte súbita. Dermatite de radiação e queimadura de sol podem voltar pelo uso de metotrexato. Alguns casos de reações tipo anafiláticas foram relatados.

Precauções: O metotrexato tem potencial para toxicidade séria, normalmente nas doses relacionadas. O médico deve estar familiarizado com as características diversas da droga e com a sua utilização clínica estabelecida. Pacientes em terapia com metotrexato devem ser submetidos a uma supervisão apropriada, sendo assim os sinais e sintomas de possíveis efeitos tóxicos ou reações adversas devem ser detectados e avaliados imediatamente. Pré-tratamento, testes periódicos e estudos hematológicos são essenciais para a utilização de REUTREXATO. A supressão hematopoética pode ocorrer abruptamente, mesmo com a dose segura aparente. Qualquer profunda diminuição da contagem das células sangüíneas indicam imediata interrupção da droga e adotada terapia apropriada. Em todas as circunstâncias em que o uso de REUTREXATO é considerado para terapia, o médico deve avaliar a necessidade e utilidade do fármaco contra os riscos de efeitos tóxicos ou reações adversas. A maioria das reações adversas são reversíveis, se detectadas no início. Na ocorrência de tais reações, a dose deverá ser reduzida ou o tratamento ser interrompido, e devem ser adotadas medidas apropriadas de correção, de acordo com a opinião clínica do médico. Se a terapia com metotrexato for reiniciada, deve ser iniciada com cautela, considerando-se a necessidade de tratamento e com especial atenção às possíveis recidivas de toxicidade. O perfil de toxicidade do metotrexato foi estudado em idosos. Devido ao potencial para diminuição das funções hepática e renal nesta população, estes pacientes devem ser monitorados de perto para sinais iniciais de toxicidade. Quando o metotrexato é descontinuado, a artrite normalmente piora dentro de 3 a 6 semanas. Tanto o médico quanto o farmacêutico devem enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente em artrite reumatóide e que o uso diário equivocado da dose recomendada pode levar à toxicidade fatal. Aspirina, agentes antiinflamatórios não-esteroidais e/ou esteróides de baixa dose podem ser mantidos, embora a possibilidade de aumento da toxicidade com o uso concomitante de AINE, incluindo salicilatos, não tenha sido completamente explorada (ver Interações medicamentosas). Os esteróides podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que respondem ao metotrexato. O uso combinado de metotrexato com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfassalazina ou agentes citotóxicos não foi estudado e pode aumentar a incidência de efeitos adversos. Repouso e fisioterapia quando indicados devem ser continuados. O metotrexato é excretado principalmente pelos rins. O uso do medicamento na presença de disfunção renal pode resultar no acúmulo de quantidades tóxicas ou mesmo ocorrer uma lesão renal adicional. O quadro renal destes pacientes deve ser determinado antes e durante a terapia com metotrexato e deve ser tomada cautela adequada quando revelado prejuízo da função renal. A dose de metotrexato deve ser reduzida ou a terapia suspensa até a função renal ser melhorada ou restaurada. Se ocorrer vômito, diarréia, estomatite ou diminuição dos níveis sangüíneos, que pode resultar em desidratação, o tratamento com metotrexato deve ser interrompido até que ocorra a recuperação. O metotrexato deve ser utilizado com extrema cautela na presença de infecção, úlcera péptica, colite ulcerativa, debilidade, em crianças e idosos, e na presença de terceiro espaço significante (por exemplo, derrame pleural). O tratamento com REUTREXATO deve ser interrompido se houver uma queda significante na contagem sangüínea. Pacientes com granulocitopenia importante e febre devem ser avaliados imediatamente e, normalmente, requerem terapia parenteral de antibiótico de amplo espectro. Em depressão de medula óssea grave, pode ser necessário transfusão de sangue ou plaquetas. Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca) ou pneumonite não-específica, ocorrendo durante a terapia com metotrexato, podem ser indicativos de lesão potencialmente perigosa e requer interrupção do tratamento e cuidadosa investigação. Embora clinicamente variável, o paciente típico com doença pulmonar induzida pelo metotrexato apresenta febre, tosse, dispnéia, hipoxemia e infiltração intersticial aos raios X de tórax, devendo-se excluir o processo infeccioso. Essa lesão pode ocorrer em quaisquer das doses. Desde que é relatado que o metotrexato pode ter uma ação imunossupressora, este fator deve ser levado em consideração na avaliação do uso de REUTREXATO quando a resposta imunológica do paciente pode ser importante ou essencial. Portanto, a imunização pode ser ineficaz e a imunização com vacinas de vírus é contra-indicada. Exames laboratoriais: Pacientes em terapia com metotrexato devem ser monitorados de perto para que os efeitos tóxicos sejam detectados rapidamente. A avaliação antes do início da terapia deve incluir hemograma, contagem de plaquetas, enzimas hepáticas, avaliação da função renal e raios X de tórax. Na terapia da artrite reumatóide, a monitoração desses parâmetros é recomendada, com exames hematológicos pelo menos uma vez por mês e avaliação das funções renal e hepática a cada 1 ou 3 meses. Durante a dose inicial ou na mudança de dose, ou durante os períodos de maior risco de níveis sangüíneos elevados de metotrexato (ex.: desidratação), monitoração mais freqüente também é indicada. Relação entre alteração nos exames de função hepática e fibrose ou cirrose hepática não foi estabelecida. Anormalidades transitórias em exames de avaliação de função hepática foram observadas com freqüência após a administração de metotrexato, não havendo necessidade, normalmente, para se modificar a terapia. Persistentes anormalidades nesses exames antes de nova dose e/ou diminuição dos níveis séricos de albumina podem ser indicadores de séria toxicidade hepática e requerem avaliação. Testes de função hepática, incluindo albumina sérica, devem ser realizados periodicamente antes de estabelecer a posologia, mas são freqüentemente normais diante do desenvolvimento de fibrose ou cirrose. Essas lesões podem somente ser detectadas por biópsia. Não foi estabelecido quando realizar biópsia hepática em pacientes com artrite reumatóide, tanto em termos de dose cumulativa quanto em termos de duração da terapia. Há uma experiência descrita com 217 pacientes com artrite reumatóide com biópsia de fígado antes e durante o tratamento (após uma dose cumulativa de pelo menos 1.500 mg) e com 714 pacientes com biópsia somente durante o tratamento. Foram diagnosticados 64 (7%) casos de fibrose e 1 (0,1%) caso de cirrose. Dos 64 casos de fibrose, 60 eram leves. A coloração com reticulina é mais sensível na fase inicial de fibrose e seu uso pode aumentar esses números. É desconhecido o uso mais prolongado que aumentará esses riscos. Testes da função pulmonar podem ser úteis se houver suspeita de doença pulmonar induzida pelo metotrexato, especialmente se as condições necessárias estiverem disponíveis. Advertências: Metotrexato deve ser somente utilizado por médicos que possuem conhecimento e experiência em terapia antimetabólica. Devido à possibilidade de sérias reações tóxicas, o paciente deve ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob constante supervisão médica. Foram relatadas mortes com o uso de metotrexato no tratamento de artrite reumatóide. No tratamento de artrite reumatóide, o uso do metotrexato deve restringir-se a pacientes com doença severa, recalcitrante ou debilitante, que não respondem adequadamente a outras formas de terapia e, somente, quando o diagnóstico for estabelecido e após consulta apropriada. Monitoramento periódico de toxicidade, incluindo testes das funções hepática e renal, contagem sangüínea completa com diferencial e contagem de plaquetas, é uma parte obrigatória da terapia com metotrexato. Biópsias hepática periódicas podem ser indicadas em algumas situações. Os pacientes com risco aumentado de comprometimento na eliminação de metotrexato (ex.: disfunção renal, derrames pleurais ou ascite) devem ser monitorados mais freqüentemente (ver Precauções). O metotrexato causa hepatotoxicidade, fibrose e cirrose, mas, em geral, somente após o uso prolongado. Elevações agudas das enzimas hepáticas são observadas freqüentemente; normalmente são transitórias e assintomáticas, e também não parecem ser previstas da doença hepática subseqüente. A biópsia hepática, após uso contínuo, pode apresentar alterações histológicas, e foram relatadas fibrose e cirrose; muitas vezes essas últimas lesões não são precedidas por sintomas ou exames anormais da função hepática. O uso concomitante de medicamentos com potencial hepatotóxico deve ser evitado. A terapia com metotrexato não deve ser iniciada em pacientes que ingerem álcool em excesso. O metotrexato é tóxico para o sistema hematopoético e pode produzir depressão da medula óssea, anemia, leucopenia, trombocitopenia e sangramento. Supressão severa inesperada da medula (algumas vezes fatal) e toxicidade gastrintestinal foram relatadas com administração concomitante de metotrexato (normalmente em dose alta) juntamente com algumas drogas antiinflamatórias não-esteroidais (AINEs). Para homens e mulheres na idade fértil, devem ser tomadas medidas apropriadas para evitar a concepção durante a terapia com metotrexato. O metotrexato tem sido relatado em causar morte fetal e/ou anomalias congênitas. Após a suspensão da terapia com metotrexato, o risco de anormalidades genéticas ainda pode persistir. Assim, tanto os homens e as mulheres devem ser orientados em evitar relações sexuais que podem levar a concepção por um período não definido (no mínimo 8 semanas), após o tratamento para garantir o restabelecimento da produção normal das células germinais. Diarréia e estomatite ulcerativa requerem a interrupção da terapia; do contrário, enterites hemorrágicas e morte por perfuração do intestino podem ocorrer. A terapia com metotrexato em pacientes com função renal deficiente deve ser realizada com extrema cautela e em doses reduzidas, porque a disfunção renal poderá prolongar a eliminação do metotrexato. A interrupção da terapia com metotrexato deve ser considerada como conseqüência da toxicidade nas seguintes situações: sintomas pulmonares (especialmente tosse seca), evidência persistente da função hepática prejudicada, supressão do sistema hematopoético, estomatite ulcerativa, fibrose hepática significante, função renal prejudicada, diarréia severa e gravidez.