Organon do Brasil Ind. e Com. Ltda.

MIRTAZAPINA

Antidepressivos e analépticos

Cada comprimido contém: Mirtazapina (como mirtazapina revestida) 15, 30 ou 45 mg; Excipientes (hipromelose, polividona, esferas de açúcar, copolímero aminoalquil metacrilato E, aspartame, ácido cítrico, crospovidona, estearato de magnésio, manitol, celulose microcristalina, flavorizante natural e artificial de laranja, bicarbonato de sódio) q.s.p. 1 comprimido.

Comprimidos orodispersíveis: REMERON SOLTAB 15, 30 e 45 mg: Cartucho com 30 comprimidos.

REMERON SOLTAB é indicado no tratamento da depressão. A eficácia de REMERON Comprimidos no tratamento da depressão foi estabelecida em estudos clínicos controlados de 6 semanas, em pacientes ambulatoriais com diagnóstico mais próximo à categoria de distúrbio depressivo maior do Manual de Diagnóstico e Estatística de Distúrbios Mentais — 3a. edição (DSMIII) (ver Estudos clínicos demonstrando eficácia). Um episódio de depressão maior (DSM-IV) implica humor deprimido ou disfórico acentuado e relativamente persistente (quase todos os dias por pelo menos 2 semanas), que geralmente interfere na função diária e inclui pelo menos cinco dos nove sintomas a seguir: humor deprimido, perda de interesse nas atividades de rotina, alteração significativa do peso e/ou apetite, insônia ou hipersonia, agitação ou retardo psicomotor, fadiga aumentada, sentimento de culpa ou inferioridade, raciocínio lento ou dificuldade de concentração, tentativa de suicídio ou ideação suicida. A eficácia antidepressiva de REMERON SOLTAB em pacientes depressivos hospitalizados não foi estudada adequadamente. A eficácia de REMERON SOLTAB em uso de longo prazo, isto é, por mais de 6 semanas, não foi sistematicamente avaliada em estudos controlados. Portanto, o médico que decidir utilizar REMERON SOLTAB por períodos extensos, deve avaliar periodicamente a utilidade do uso de longo prazo do fármaco em cada paciente.

REMERON SOLTAB é contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à mirtazapina ou aos componentes da fórmula.

Tratamento inicial: A dose inicial recomendada para REMERON SOLTAB é de 15 mg/dia, administradas em dose única, preferencialmente à noite, ao deitar-se. Nos estudos clínicos controlados para estabelecer a eficácia antidepressiva de REMERON, a faixa de dose eficaz foi geralmente entre 15-45 mg/dia. Embora a relação entre dose e resposta antidepressiva para REMERON não tenha sido adequadamente explorada, os pacientes que não responderem à dose inicial de 15 mg, poderão beneficiar-se de aumentos na dose até no máximo 45 mg/dia. REMERON tem uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 20-40 horas; assim sendo, as doses não deverão ser alteradas em intervalos menores que uma a duas semanas, a fim de permitir tempo suficiente para a avaliação da resposta terapêutica a uma determinada dose. Administração de REMERON SOLTAB: Os pacientes devem ser orientados para abrir a embalagem do comprimido com as mãos secas e colocar o comprimido sobre a língua. O comprimido deve ser usado imediatamente após a sua retirada do blister; uma vez retirado, não poderá ser novamente guardado. Os comprimidos de REMERON SOLTAB irão dissolver-se rapidamente sobre a língua, podendo ser engolidos com a saliva. Não há necessidade de água para ingerir o medicamento. Os pacientes não devem tentar dividir o comprimido. Pacientes idosos e pacientes com diminuição da função renal ou hepática: O clearance da mirtazapina fica reduzido em pacientes idosos e naqueles que apresentam diminuição moderada a grave da função renal ou hepática. Conseqüentemente, o prescritor, deverá estar ciente de que os níveis de mirtazapina no plasma poderão ser aumentados nesses grupos de pacientes, comparados aos níveis observados em adultos mais jovens, sem problemas renais ou hepáticos (ver Precauções e advertências e Propriedades farmacocinéticas). Manutenção/ tratamento prolongado: Não existem provas suficientes disponíveis, obtidas em estudos controlados, para determinar por quanto tempo o paciente deprimido deve ser tratado com REMERON SOLTAB. Entretanto, entende-se geralmente que o tratamento farmacológico para episódios agudos de depressão deve prosseguir por até seis meses ou mais. Não se sabe se a dose de agente antidepressivo necessária para induzir a remissão é idêntica àquela necessária para manter eutimia. Trocando pacientes de ou para um inibidor de monoaminoxidase: Pelo menos 14 dias devem decorrer entre a suspensão de um IMAO e o início da terapia com REMERON SOLTAB. Além disso, devem ser dados pelo menos 14 dias após a suspensão de REMERON SOLTAB antes de iniciar o tratamento com um IMAO.

Associadas com a descontinuação do tratamento: Aproximadamente 16% dos 453 pacientes que receberam REMERON Comprimidos em estudos clínicos controlados de 6 semanas nos Estados Unidos descontinuaram o tratamento devido a uma experiência adversa, comparado com 7% dos 362 pacientes tratados com placebo. Os eventos mais comuns (>= 1%) associados à descontinuação do tratamento e considerados estar relacionados com o fármaco (isto é, aqueles eventos associados ao abandono do tratamento em uma taxa de no mínimo duas vezes a do placebo) incluíram: Eventos adversos comuns associados à descontinuação do tratamento em estudos de 6 semanas com REMERON nos Estados Unidos: Evento adverso Percentual de pacientes que descontinuaram com eventos adversos REMERON (n = 453) Placebo (n = 361) Sonolência 10,4% 2,2% Náusea 1,5% 0% Eventos adversos comumente observados em estudos clínicos controlados nos Estados Unidos: Os eventos adversos mais comumente observados com o uso de REMERON Comprimidos (incidência de 5% ou maior) e não-observados em incidência equivalente entre os pacientes tratados com placebo (incidência com REMERON no mínimo duas vezes a incidência com o placebo) foram: Eventos adversos comuns decorrentes do tratamento associados ao uso de REMERON em estudos de 6 semanas nos Estados Unidos: Evento adverso Percentual de pacientes que relataram eventos adversos REMERON (n = 453) Placebo (n = 361) Sonolência 54% 18% Aumento de apetite 17% 2% Ganho de peso 12% 2% Tontura 7% 3% Eventos adversos que ocorreram com incidência maior ou igual a 1% entre os pacientes tratados com REMERON: A tabela a seguir enumera os eventos adversos que ocorreram em incidência maior ou igual a 1%, e foram mais freqüentes nos pacientes tratados com REMERON Comprimidos do que no grupo que recebeu placebo em estudos de curto prazo controlados com placebo realizados nos Estados Unidos, nos quais os pacientes receberam doses variando de 5 a 60 mg/dia. Esta tabela mostra o percentual de pacientes em cada grupo que apresentou pelo menos um episódio de um evento em algum momento durante o tratamento. Os eventos adversos relatados foram classificados segundo a terminologia padrão COSTART. O prescritor deve estar ciente que estes números não podem ser usados para prever a incidência de efeitos colaterais durante a prática médica usual, onde as características do paciente e outros fatores diferem daqueles que prevaleceram nos estudos clínicos. Da mesma forma, as freqüências citadas não podem ser comparadas com os números obtidos em outras investigações envolvendo diferentes tratamentos, usos e investigadores. Os números citados, entretanto, proporcionam ao médico que irá prescrever, alguma base para estimar a contribuição relativa do fármaco ou fatores não-relacionados ao fármaco para o índice de incidência de efeitos colaterais na população estudada. Incidência de experiências clínicas adversas1 (>= 1%) em estudos controlados de curta duração nos Estados Unidos: Experiência clínica adversa REMERON (n = 453) Placebo (n = 361) Corpo em geral: Astenia 8% 5% Síndrome gripal 5% 3% Dor lombar 2% 1% Sistema digestivo: Boca seca 25% 15% Aumento de apetite 17% 2% Constipação 13% 7% Distúrbios metabólicos e nutricionais: Ganho de peso 12% 2% Edema periférico 2% 1% Edema 1% 0% Sistema musculoesquelético: Mialgia 2% 1% Sistema nervoso: Sonolência 54% 18% Tontura 7% 3% Sonhos anormais 4% 1% Raciocínio anormal 3% 1% Tremor 2% 1% Confusão 2% 0% Sistema respiratório: Dispnéia 1% 0% Sistema urogenital: Freqüência urinária 2% 1% 1 Estão incluídos eventos relatados por no mínimo 1% dos pacientes tratados com REMERON, exceto os seguintes eventos, que tiveram uma incidência em placebo >= REMERON: dores de cabeça, infecção, dor, dor torácica, palpitação, taquicardia, hipotensão postural, náusea, dispnéia, diarréia, flatulência, insônia, nervosismo, diminuição da libido, hipertonia, faringite, rinite, sudorese, visão dupla, tinido, perversão do paladar. Alterações no ECG: Foram analisados os eletrocardiogramas de 338 pacientes que receberam REMERON e de 261 pacientes que receberam placebo em estudos controlados com placebo com duração de 6 semanas. Não foi observado prolongamento em QTc ³ 500 mseg entre pacientes tratados com mirtazapina; a alteração média em QTc foi +1,6 mseg para a mirtazapina e -3,1 mseg para o placebo. A mirtazapina foi associada a um aumento médio na freqüência cardíaca de 3,4 bpm, comparado a 0,8 bpm para o placebo. A importância clínica dessas alterações não é conhecida. Outros eventos adversos observados durante a avaliação pré-comercialização de REMERON: Durante a sua avaliação pré-comercialização, foram administradas doses múltiplas de REMERON Comprimidos a 2.796 pacientes em estudos clínicos. As condições e a duração da exposição a mirtazapina variaram muito e incluíram (em categorias com sobreposição) estudos abertos e em duplo-cego, estudos não-controlados e controlados, estudos com pacientes hospitalizados e de ambulatório, estudos com dose fixa e com titulação de dose. Os eventos inesperados associados com essa exposição foram registrados por investigadores clínicos, usando terminologia de sua própria escolha. Conseqüentemente, não é possível fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos nos quais ocorreram eventos adversos, sem primeiro agrupar tipos semelhantes de eventos inesperados em um número menor de categorias padronizadas de eventos. Nas tabulações a seguir, os eventos adversos relatados foram classificados utilizando-se uma terminologia padrão COSTART. As freqüências apresentadas, portanto, representam a proporção dos 2.796 pacientes expostos a múltiplas doses de REMERON que experimentaram um evento do tipo citado em, pelo menos, uma ocasião, enquanto estavam recebendo REMERON. Todos os eventos reportados estão incluídos, exceto aqueles já enumerados na tabela anterior; as experiências adversas classificadas sob termos COSTART que são generalizadas demais ou excessivamente específicas a ponto de se tornarem não-informativas, bem como aqueles eventos para os quais houve uma causa medicamentosa muito remota. É importante enfatizar que, embora os eventos relatados tenham ocorrido durante tratamento com REMERON, estes não foram necessariamente causados pelo medicamento. Os eventos são ainda classificados por sistema do organismo e enumerados em ordem decrescente de freqüência, de acordo com as seguintes definições: eventos adversos freqüentes são aqueles que ocorrem em uma ou mais ocasiões em pelo menos 1/100 pacientes; eventos adversos não-freqüentes são aqueles que ocorrem em entre 1/100 e 1/1.000 pacientes; eventos raros são aqueles que ocorrem em menos do que 1/1.000 pacientes. Nesta listagem aparecem somente os eventos que ainda não foram enumerados na tabela anterior. Os eventos de maior importância clínica também são descritos no item Precauções e advertências. Corpo em geral: Freqüentes: mal-estar, dor abdominal, síndrome abdominal aguda; não-freqüentes: calafrios, febre, edema da face, ulcera, reação de fotossensibilidade, rigidez da nuca, dor no pescoço, abdome dilatado; raros: celulite, dor torácica subesternal. Sistema cardiovascular: Freqüentes: hipertensão, vasodilatação; não-freqüentes: angina pectoris, infarto do miocárdio, bradicardia, extra-sístole ventricular, síncope, enxaqueca, hipotensão; raros: arritmia atrial, bigeminismo, cefaléia vascular, embolia pulmonar, isquemia cerebral, cardiomegalía, flebite, insuficiência cardíaca esquerda. Sistema digestivo: Freqüentes: vômitos, anorexia; não-freqüentes: eructação, glossite, colecistite, náusea e vômitos, hemorragia da gengiva, estomatite, colite, testes de função hepática anormais; raros: descoloração da língua, estomatite ulcerativa, dilatação de glândula salivar, salivação aumentada, obstrução intestinal, pancreatite, estomatite aftosa, cirrose hepática, gastrite, gastroenterite, monilíase oral, edema de língua. Sistema endócrino: Raros: bócio, hipotiroidismo. Sistemas hemático e linfático: Raros: linfadenopatia, leucopenia, petéquias, anemia, trombocitopenia, linfocitose, pancitopenia. Distúrbios metabólicos e nutricionais: Freqüente: sede; não-freqüentes: desidratação, perda de peso; raros: gota, SGOT aumentado, cicatrização anormal, fosfatase ácida aumentada, SGPT aumentado, diabete mellitus. Sistema musculoesquelético: Freqüentes: miastenia, artralgia; não-freqüentes: artrite, tenossinovite; raros: fratura patológica, fratura por osteoporose, dor óssea, miosite, ruptura de tendão, artrose, bursite. Sistema nervoso: Freqüentes: hipoestesia, apatia, depressão, hipocinesia, vertigem, espasmos musculares, agitação, ansiedade, amnésia, hipercinesia, parestesia; não-freqüentes: ataxia, delírio, ilusões, despersonalização, discinesia, síndrome extrapiramidal, libido aumentada, coordenação anormal, disartria, alucinações, reação maníaca, neurose, distonía, hostilidade, reflexos aumentados, labilidade emocional, euforia, reação paranóica; raros: afasia, nistagmo, acatisia, estupor, demência, diplopia, dependência farmacológica, paralisia, convulsão epiléptica (grande mal), hipotonia, mioclono, depressão psicótica, síndrome de abstinência. Sistema respiratório: Freqüentes: tosse aumentada, sinusite; não-freqüentes: epistaxe, bronquite, asma, pneumonia; raros: asfixia, laringite, pneumotórax, soluços. Pele e anexos: Freqüentes: prurido, erupção; não-freqüentes: acne, dermatite esfoliativa, pele seca, herpes simplex, alopecia; raros: urticária, herpes-zóster, hipertrofia cutânea, seborréia, úlcera de pele. Sentidos especiais: Não-freqüentes: dor nos olhos, anomalia de acomodação, conjuntivite, surdez, ceratoconjuntivite, distúrbio de secreção lacrimal, glaucoma, hiperacusia, dor de ouvido; raros: blefarite, surdez parcial transitória, otite média, perda de paladar, parosmia. Sistema urogenital: Freqüentes: infecção do trato urinário; não-freqüentes: cálculo renal, cistite, disúria, incontinência urinária, retenção de urina, vaginite, hematúria, dor mamária, amenorréia, dismenorréia, leucorréia, impotência; raros: poliúria, uretrite, metrorragia, menorragia, ejaculação anormal, ingurgitamento das mamas, inchaço das mamas, urgência urinária. Outros eventos adversos observados durante avaliação pós-comercialização de REMERON: Os eventos adversos relatados desde a introdução no mercado, que foram temporariamente (mas não necessariamente de forma causal) relacionados à terapia com mirtazapina, incluem quatro casos de arritmia ventricular paroxística. Em três dos quatro casos, entretanto, houve implicação de drogas concomitantes. Todos os pacientes se recuperaram.

Agranulocitose: Em estudos clínicos pré-comercialização, dois (um com síndrome de Sjögren) entre 2.796 pacientes tratados com REMERON Comprimidos desenvolveram agranulocitose [contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 500/mm3 com sinais e sintomas associados, p. ex., febre, infecção, etc.] e um terceiro paciente desenvolveu neutropenia grave (ANC < 500/mm3 sem sintoma algum associado). No caso desses três pacientes, o início da neutropenia grave foi detectado nos dias 61, 9 e 14 do tratamento, respectivamente. Os três pacientes se recuperaram após a retirada de REMERON. Estes três casos representaram uma incidência grosseira de neutropenia grave (com ou sem infecção associada) de aproximadamente 1,1 por 1.000 pacientes expostos, com um intervalo de confiança muito amplo de 95%, isto é, 2,2 casos por 10.000 a 3,1 casos por 1.000. Caso um paciente desenvolva dor de garganta, febre, estomatite ou outros sinais de infecção, juntamente com baixa contagem de leucócitos, o tratamento com REMERON SOLTAB deve ser descontinuado e o paciente cuidadosamente monitorado. Inibidores da MAO: Em pacientes recebendo outros antidepressivos em combinação com inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) e em pacientes que descontinuaram recentemente um fármaco antidepressivo e, em seguida, iniciaram um IMAO, foram relatadas reações sérias e algumas vezes fatais, incluindo náusea, vômito, rubor, tontura, tremor, mioclonia, rigidez, diaforese, hipertermia, instabilidade autonômica com flutuações rápidas dos sinais vitais, convulsão e estado mental variando da agitação ao coma. Apesar de não existirem dados em humanos pertinentes a esse tipo de interação com REMERON SOLTAB, não é recomendado o seu uso em combinação com IMAO, ou dentro de 14 dias do início ou interrupção da terapia com IMAO. Sonolência: Em estudos controlados nos Estados Unidos, foi relatada sonolência em 54% dos pacientes tratados com REMERON Comprimidos, comparado com 18% para o placebo e 60% para amitriptilina. Nesses estudos, a sonolência resultou em descontinuação do tratamento em 10,4% dos pacientes tratados com REMERON, comparado com 2,2% do placebo. Não ficou claro se ocorre desenvolvimento ou não de tolerância aos efeitos de sonolência causados por REMERON. Devido ao fato de REMERON potencializar efeitos significativos na diminuição de desempenho, os pacientes devem ser alertados quanto a se dedicarem a atividades que exijam estado de alerta até que tenham conseguido avaliar os efeitos do fármaco sobre o seu desempenho psicomotor. Tontura: Em estudos nos Estados Unidos, foram relatadas tonturas em 7% dos pacientes tratados com REMERON, comparado com 3% para o placebo e 14% para amitriptilina. Não ficou claro se ocorre ou não desenvolvimento de tolerância à tontura observada em associação ao uso de REMERON. Aumento do apetite/ganho de peso: Em estudos controlados nos Estados Unidos, aumento do apetite foi relatado em 17% dos pacientes tratados com REMERON, comparado com 2% para o placebo e 6% para amitriptilina. Nesses mesmos estudos, ganho de peso ³ 7% da massa corpórea foi relatado em 7,5% dos pacientes tratados com mirtazapina, comparado com 0% para o placebo e 5,9% para amitriptilina. Em uma combinação de estudos pré-comercialização nos Estados Unidos, incluindo diversos pacientes em tratamento aberto de longo prazo, 8% dos pacientes recebendo REMERON descontinuaram o tratamento devido ao ganho de peso. Colesterol/triglicérides: Em estudos controlados nos Estados Unidos, o aumento do colesterol medido sem jejum foi ³ 20% acima do limite máximo de normalidade em 15% dos pacientes tratados com REMERON, comparado com 7% com placebo e 8% com amitriptilina. Nesses mesmos estudos, foi observado aumento ³ 500 mg/dl dos triglicérides, medido sem jejum em 6% dos pacientes tratados com mirtazapina, comparados com 3% com placebo e 3% com amitriptilina. Elevações da transaminase: Foi observado aumento clinicamente significativo de ALT (SGPT) (³ 3 vezes acima do limite máximo da faixa normal) em 2 % (8/424) dos pacientes expostos a REMERON em um conjunto de estudos controlados de curto prazo nos Estados Unidos, comparado a 0,3% (1/328) de pacientes recebendo placebo e 2% (3/181) de pacientes recebendo amitriptilina. A maioria desses pacientes com ALT aumentada não desenvolveu sinais ou sintomas associados com o comprometimento da função hepática. Enquanto alguns pacientes foram descontinuados devido ao aumento de ALT, em outros casos, os níveis da enzima retornaram ao normal apesar de terem prosseguido o tratamento com REMERON. REMERON SOLTAB deve ser usado com precaução em pacientes com diminuição da função hepática (ver Propriedades farmacocinéticas e Posologia e modo de usar). Ativação da mania/hipomania: Mania/hipomania ocorreu em aproximadamente 0,2% (3/1.299 pacientes) dos pacientes tratados com REMERON em estudos nos Estados Unidos. Apesar da incidência de mania/hipomania ter sido muito baixa durante o tratamento com mirtazapina, esta deve ser usada com cautela em pacientes com história de mania/hipomania. Convulsão: Em estudos pré-comercialização, apenas um caso de convulsão foi relatado entre os 2.796 pacientes dos Estados Unidos e de outros países tratados com REMERON. Entretanto, não foram realizados estudos controlados em pacientes com história de convulsão. Portanto, a mirtazapina deve ser utilizada com cautela nesses pacientes. Suicídio: Ideação suicida é inerente à depressão e pode persistir até que ocorra remissão significativa. Como com qualquer paciente recebendo antidepressivos, pacientes de alto risco devem ser cuidadosamente monitorados durante a terapia inicial com o fármaco. A prescrição de REMERON SOLTAB deve ser realizada de forma que seja administrada a menor quantidade de fármaco compatível com o bom controle do paciente, a fim de reduzir o risco de superdosagem. Uso em pacientes com doença concomitante: A experiência clínica de REMERON SOLTAB em pacientes com doença sistêmica concomitante é limitada. Conseqüentemente, recomenda-se cautela ao administrar mirtazapina a pacientes com doenças ou condições que afetem o metabolismo ou respostas hemodinâmicas. REMERON SOLTAB não foi avaliado sistematicamente ou usado em extensão apreciável em pacientes com história recente de infarto do miocárdio ou outra doença cardíaca significativa. REMERON foi associado à hipotensão ortostática significativa em estudos iniciais de farmacologia clínica com voluntários sãos. A hipotensão ortostática não foi observada com freqüência em pacientes com depressão. REMERON SOLTAB deve ser utilizado com cautela em pacientes com doença cardio ou cerebrovascular conhecida, que pode ser exacerbada pela hipotensão (história de infarto do miocárdio, angina ou derrame isquêmico) e condições que predisponham o paciente à hipotensão (desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos anti-hipertensivos). O clearance da mirtazapina é reduzido em pacientes com diminuição da função renal moderada [taxa de filtração gromerular (GFR) = 11-39 ml/min/1,73 m2] e grave (GFR < 10 ml/min/1,73 m2) e também em pacientes com diminuição da função hepática. Recomenda-se cautela na administração de REMERON SOLTAB para estes pacientes (ver Propriedades farmacocinéticas e Posologia e modo de usar). Uso pediátrico: A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas. Fenilcetonúricos: Os pacientes fenilcetonúricos devem ser informados que os comprimidos REMERON SOLTAB de 15, 30 e 45 mg contém 2,6, 5,2 e 7,8 mg de fenilalanina, respectivamente. Dependência física e psicológica: REMERON SOLTAB não foi sistematicamente estudado em animais ou seres humanos, quanto ao seu potencial para abuso, tolerância ou dependência física. Embora os estudos clínicos não tenham revelado tendência alguma para qualquer comportamento de busca da droga, essas observações não foram sistemáticas, não sendo assim possível prever, com base nessa experiência limitada, até que ponto uma droga que atua sobre o SNC será indevidamente usada, desviada e/ou abusada, uma vez comercializada. Em conseqüência disso, os pacientes deverão ser cuidadosamente avaliados quanto a antecedentes de abuso de drogas, sendo esses pacientes observados com cuidado quanto a sinais de mau uso ou abuso de REMERON SOLTAB (p. ex., desenvolvimento de tolerância, aumentos de dose, comportamento de procura pela droga).