Novartis Biociências S.A

DEFEROXAMINA, MESILATO

Antídotos e antagonistas

Cada frasco-ampola contém 500 mg de mesilato de deferoxamina na forma liofilizada e cada ampola diluente contém 5 ml de água para injeção.

Liofilizado injetável, acondicionado em frasco-ampola + ampola-diluente. Embalagem com 5 frascos-ampolas + 5 ampolas-diluentes.

1. Para fins terapêuticos: Tratamento monoterápico de quelação de ferro para acúmulo crônico de ferro, como, por exemplo: hemossiderose transfusional, como observado na talassemia maior, anemia sideroblástica, anemia hemolítica auto-imune e outras anemias crônicas; hemocromatose idiopática (primária) em pacientes nos quais transtornos concomitantes (ex.: anemia severa, doença cardíaca, hipoproteinemia) impedem a flebotomia; acúmulo de ferro associado a porfiria cutânea tarda em pacientes incapazes de tolerar flebotomia. Tratamento de intoxicação aguda por ferro. Tratamento do acúmulo crônico de alumínio, em pacientes com insuficiência renal terminal (em diálise de manutenção), portadores de: doença óssea relacionada ao alumínio; encefalopatia por diálise ou anemia relacionada ao alumínio. 2. Para fins de diagnóstico: No diagnóstico do acúmulo de ferro ou alumínio.

Hipersensibilidade conhecida à substância ativa de DESFERAL, exceto quando for possível a dessensibilização bem-sucedida.

Tratamento da sobrecarga crônica de ferro: O principal objetivo da terapia de quelação no tratamento do acúmulo de ferro, em pacientes jovens, é atingir o equilíbrio do ferro e prevenir a hemossiderose, ao passo que em pacientes idosos o equilíbrio negativo do ferro é desejável, a fim de se reduzir lentamente a deposição elevada de ferro e prevenir os efeitos tóxicos desse metal. Crianças e adultos: É recomendável que a terapia com DESFERAL seja iniciada após as 10-20 primeiras transfusões sangüíneas ou quando o nível sérico de ferritina tenha atingido 1.000 ng/ml. O retardo no crescimento pode resultar do acúmulo de ferro ou de doses excessivas de DESFERAL. Se a quelação for iniciada antes dos três anos de idade, o crescimento deve ser monitorado com cuidado e a dose diária média não deve exceder 40 mg/kg. A dosagem e o modo de administração devem ser determinados individualmente e adaptados durante a terapia, de acordo com a gravidade da sobrecarga de ferro no paciente. A fim de se avaliar a resposta à terapia de quelação, a excreção urinária de ferro em 24 horas deve ser monitorada diariamente e estabelecida a resposta ao aumento das doses. Uma vez estabelecida a dose apropriada, as taxas de excreção de ferro pela urina devem ser avaliadas em intervalos de algumas semanas. Alternativamente a dose diária média pode ser ajustada de acordo com os valores de ferritina, a fim de manter um índice terapêutico menor do que 0,025 (ou seja, dose diária média (mg/kg) de DESFERAL dividida por nível de ferritina sérica (mcg/l) inferior a 0,025). Geralmente a dose diária média de DESFERAL situa-se entre 20 e 60 mg/kg. Em geral, pacientes com níveis séricos de ferritina menores que 2.000 ng/ml exigem cerca de 25 mg/kg/dia. Os pacientes com níveis séricos de ferritina entre 2.000 e 3.000 ng/ml exigem cerca de 35 mg/kg/dia. Os pacientes com ferritina sérica elevada podem requerer doses de até 55 mg/kg/dia. Não é aconselhável regularmente exceder doses diárias médias de 50 mg/kg/dia, exceto quando for necessária uma intensiva quelação em pacientes que tenham completado o crescimento. Se os valores de ferritina forem diminuídos para valores abaixo de 1.000 ng/ml, o risco de toxicidade do DESFERAL é aumentado; é importante monitorar particularmente esses pacientes de forma cuidadosa e, provavelmente, considerar a diminuição da dose semanal total. As doses administradas são as doses diárias médias. Uma vez que a maioria dos pacientes recebem a droga em um período inferior a 7 dias por semana, a dose real por infusão geralmente difere da dose diária média; isto é, se a dose diária média necessária for de 40 mg/kg/dia e o paciente usar a bomba 5 dias por semana, cada infusão deve conter 56 mg/kg. Foi demonstrado que a quelação regular com DESFERAL aumenta a expectativa de vida em pacientes com talassemia. A infusão subcutânea lenta por período de 8-12 horas, por meio de bomba de infusão leve e portátil, é considerada efetiva e especialmente conveniente para pacientes ambulatoriais, mas pode também ser administrada durante 24 horas. DESFERAL deve ser utilizado com a bomba por 5 a 7 vezes por semana. DESFERAL não foi formulado para suportar injeção subcutânea em bolus. Infusão intravenosa durante transfusão de sangue: A disponibilidade de uma conexão intravenosa durante transfusões de sangue torna possível administrar-se uma infusão intravenosa sem inconveniente adicional ao paciente. Isso é especialmente útil a pacientes que respondem inadequadamente a infusões subcutâneas. A solução de DESFERAL não pode ser colocada diretamente na 'bolsa de sangue', mas deve ser adicionada ao tubo através de um adaptador em forma de 'Y' localizado próximo ao local da injeção venosa. A bomba do paciente deve ser usada para administrar DESFERAL de forma usual. Pacientes e enfermeiras devem ser alertados para não acelerar a infusão, porque uma injeção intravenosa de DESFERAL, em bolus, pode conduzir a um colapso agudo (ver Precauções e Advertências). Infusão intravenosa contínua: Quando se realizar quelação intensiva, podem ser utilizados sistemas intravenosos implantados. A infusão intravenosa contínua é indicada a pacientes incapacitados para a infusão subcutânea contínua e naqueles que tenham problemas cardíacos secundários ao acúmulo de ferro. A dose de DESFERAL depende do grau de acúmulo de ferro no paciente. A excreção urinária de ferro em 24 horas deve ser mensurada regularmente quando for necessária uma quelação intensiva (IV) e um ajuste adequado da dose. Deve-se ter cuidado ao esvaziar o equipo para evitar uma infusão inesperada de DESFERAL residual que pode estar presente no espaço morto do equipo, acarretando um colapso agudo (ver Precauções e Advertências). Administração intramuscular: Como as infusões subcutâneas são mais efetivas, as injeções intramusculares somente são administradas quando infusões subcutâneas não forem viáveis. Qualquer que seja a via de administração escolhida, a dose de manutenção individual a ser selecionada dependerá da taxa de excreção de ferro do paciente. Utilização concomitante de vitamina C: Os pacientes com acúmulo de ferro normalmente se tornam deficientes de vitamina C, provavelmente pela oxidação da vitamina pelo ferro. Como adjuvante da terapia quelante, doses diárias de até 200 mg de vitamina C podem ser administradas fracionadamente, iniciando-se após o primeiro mês de tratamento regular com DESFERAL (ver Precauções e Advertências). A vitamina C aumenta a disponibilidade do ferro para quelação. Em geral, 50 mg são suficientes para crianças menores de 10 anos e 100 mg para crianças de mais idade. Doses maiores de vitamina C são ineficazes no aumento adicional de excreção de complexos de ferro. Tratamento de intoxicação aguda por ferro: DESFERAL é um adjunto ao tratamento padrão, geralmente utilizado para se tratar a intoxicação aguda por ferro. O tratamento com DESFERAL é indicado em qualquer uma dessas situações: todos os pacientes sintomáticos que apresentem mais do que sintomas passageiros menores (ou seja, mais do que um episódio de vômito ou evacuação de fezes amolecidas); pacientes com evidências de letargia, dor abdominal significativa, hipovolemia, ou acidose; pacientes com resultados positivos de radiografia abdominal demonstrando radiopacidades múltiplas (a grande maioria desses pacientes vai desenvolver intoxicação sintomática por ferro); qualquer paciente sintomático com nível sérico de ferro maior que 300 a 350 mcg/dl, não levando em consideração a capacidade ligante de ferro total. Sugere-se também a utilização de um tratamento conservador, sem teste ou terapia com DESFERAL, quando os níveis séricos de ferro estiverem entre 300 a 500 mcg/dl em pacientes assintomáticos, assim como naqueles com vômitos não-sanguinolentos autolimitados ou diarréia sem outros sintomas. A administração intravenosa contínua de DESFERAL é a via preferida e recomendada. A taxa de infusão é de 15 mg/kg por hora e deve ser reduzida assim que a situação permitir, usualmente após 4 a 6 horas, de modo que a dose total intravenosa não exceda a dose recomendada de 80 mg/kg em qualquer período de 24 horas. Acredita-se que os critérios sugeridos a seguir constituam os quesitos mais adequados para a interrupção de DESFERAL. A terapia de quelação deve ser continuada até que todos os critérios seguintes sejam satisfeitos: Os pacientes devem estar livres dos sinais e sintomas da intoxicação sistêmica de ferro (ou seja, sem acidoses, sem piora da hepatotoxicidade); idealmente, um nível sérico de ferro adequado deve ser normal ou baixo (quando níveis de ferro diminuírem para valores inferiores a 100 mcg/dl). Como os laboratórios não podem mensurar exatamente as concentrações séricas de ferro na presença de DESFERAL, considera-se aceitável descontinuar o medicamento quando todos os outros critérios estiverem presentes e as concentrações de ferro mensuradas não estiverem elevadas. Teste repetido de radiografia abdominal deve ser obtido em pacientes que inicialmente demonstraram múltiplas radiopacidades para assegurar que elas desapareceram antes da descontinuação de DESFERAL, porque as mesmas são utilizadas como marcadores da absorção contínua de ferro. Se inicialmente o paciente desenvolveu uma urina avermelhada (vinho-rosé) com o tratamento de DESFERAL, é razoável que a cor da urina volte ao normal antes do medicamento ser descontinuado (a ausência de cor avermelhada na urina não é suficiente, por si só, para indicar a descontinuação do tratamento). A eficácia do tratamento é dependente de uma excreção urinária adequada, a fim de assegurar que o complexo ferro-ferrioxamina seja excretado do organismo. Se ocorrer oligúria ou anúria, podem se tornar necessárias diálise peritoneal, hemodiálise ou hemofiltração. Tratamento de sobrecarga de alumínio em pacientes portadores de insuficiência renal terminal: Os complexos de alumínio e de ferro de DESFERAL são dialisáveis. Em pacientes com insuficiência renal, sua eliminação será aumentada por diálise. Pacientes com evidências de sintomas ou com disfunção orgânica causados por acúmulo de alumínio podem ser tratados com DESFERAL. Mesmo em pacientes assintomáticos, o tratamento com DESFERAL deve ser considerado, se os níveis séricos de alumínio forem consistentemente superiores a 60 ng/ml e estiverem associados a um teste de infusão de DESFERAL positivo (ver a seguir), particularmente se os achados da biópsia óssea apresentarem evidência de doença óssea relacionada ao alumínio. DESFERAL deve ser administrado em dose de 5 mg/kg, uma vez por semana (ver Instruções de uso/manuseio). Para pacientes com níveis séricos de alumínio, após o teste com deferoxamina, de até 300 ng/ml, deve-se administrar DESFERAL através de infusão IV lenta, durante os últimos 60 minutos da sessão de diálise. Para pacientes com níveis séricos de alumínio, após o teste com deferoxamina, acima de 300 ng/ml, DESFERAL deve ser administrado através de infusão IV lenta, 5 horas antes da sessão de diálise. Após completar os três primeiros meses de curso do tratamento com DESFERAL, acompanhado de um período de wash-out (intervalo) de 4 semanas, deve-se realizar um teste de infusão de DESFERAL. Se dois testes de infusão de DESFERAL sucessivos, executados com intervalo de 1 mês, resultarem em níveis séricos de alumínio menores do que 50 ng/ml acima do valor basal, não se recomenda tratamento adicional com o fármaco. Em pacientes sob diálise peritoneal ambulatorial contínua ou sob diálise peritoneal cíclica contínua, deve-se administrar DESFERAL uma vez por semana em dose de 5 mg/kg antes da troca final do dia. É recomendada a utilização da via intraperitoneal nesses pacientes. Entretanto, DESFERAL também pode ser administrado por via intramuscular, por infusão intravenosa lenta ou por via subcutânea. Teste de DESFERAL: Esse teste é baseado no princípio de que DESFERAL, em pessoas normais, não é capaz de elevar a eliminação do ferro e do alumínio acima de determinado limite. 1. Teste de DESFERAL para acúmulo de ferro em pacientes com função renal normal: 500 mg de DESFERAL devem ser injetados por via intramuscular. Coletar então a urina durante 6 horas consecutivas e determinar a concentração de ferro. Excreção de 1-1,5 mg (18-27 mcmol) durante esse período de 6 horas sugere acúmulo de ferro; valores superiores a 1,5 mg (27 mcmol) podem ser reconhecidos como patológicos. Esse teste somente produz resultados confiáveis nos casos onde a função renal é normal. 2. Teste de infusão de DESFERAL para acúmulo de alumínio em pacientes com insuficiência renal terminal: Recomenda-se esse teste em pacientes com níveis séricos de alumínio que excedam a 60 ng/ml, associados a níveis séricos de ferritina acima de 100 ng/ml. Imediatamente antes de iniciar a sessão de hemodiálise, deve-se retirar uma amostra de sangue para determinar o nível sérico basal de alumínio. Durante os últimos 60 minutos da sessão de hemodiálise, administra-se uma dose de 5 mg/kg em infusão intravenosa lenta (ver Instruções de uso/manuseio). No início da próxima sessão de hemodiálise (i. e., 44 horas após a infusão de DESFERAL acima mencionada), retira-se uma segunda amostra de sangue para determinar novamente o nível sérico de alumínio. O teste de DESFERAL é considerado positivo se observarmos um aumento superior a 150 ng/ml no nível sérico basal de alumínio. O teste negativo, entretanto, não exclui absolutamente o diagnóstico de acúmulo de alumínio.

Freqüência estimada: Muito comum ³ 10%; comum ³ 1% a < 10%; incomum ³ 0,1% a < 1%; rara ³ 0,01% a < 0,1%; muito rara < 0,01%. Muitos sinais e sintomas relatados, assim como efeitos adversos, podem ser manifestações de doenças de base (acúmulo de ferro e/ou de alumínio). Reações locais/associadas a reações sistêmicas: No local da aplicação da injeção: Muito comuns: dor, inchaço, infiltração, eritema, prurido e ferida/crosta. Raras: bolhas, edema local e ardor. As manifestações locais podem ser acompanhadas das seguintes reações sistêmicas: Muito comum: artralgia/mialgia. Comuns: cefaléia, urticária, náusea e febre. Incomuns: vômito, dor abdominal e asma. Alergia: Muito raras: reações anafiláticas/anafilactóides, com ou sem choque, angioedema. Órgãos dos sentidos: Perda da audição neurossensorial de alta freqüência e zumbidos não são reações comuns se as doses estiverem dentro dos valores normais e se as mesmas forem reduzidas quando os níveis de ferritina forem diminuídos (a razão da dose diária média de DESFERAL dividida pela ferritina sérica deve ser menor que 0,025); visão borrada, acuidade visual reduzida, perda da visão, deficiência da visão para cores (discromatopsia), cegueira noturna (nictalopia), alterações no campo visual, escotoma, retinopatia (degeneração pigmentar da retina), neurite óptica, catarata (opacidade do cristalino), opacidade da córnea são raras, exceto se altas doses forem administradas (ver Advertências e Precauções). Pele: Muito rara: rash (erupção cutânea) generalizado. Sistema musculoesquelético: Retardo no crescimento e alterações ósseas (ex.: displasia metafisária) são comuns em pacientes submetidos à quelação que receberam doses acima de 60 mg/kg, especialmente aqueles que começam a quelação de ferro nos seus primeiros três anos de vida. Se as doses estiverem abaixo ou em torno de 40 mg/kg, o risco é consideravelmente reduzido. Sistema respiratório: Muito rara: síndrome aguda da angústia respiratória (com dispnéia, cianose e infiltrado pulmonar intersticial) (ver Precauções e Advertências). Sistema nervoso central: Muito raras: transtornos neurológicos, vertigem, precipitação ou exacerbação da encefalopatia sensorial periférica da diálise relacionada ao alumínio, neuropatia motora ou mista, parestesia (ver Precauções e Advertências). Sistema gastrintestinal: Muito rara: diarréia. Sistema renal: Muito rara: comprometimento da função renal (ver Precauções e Advertências). Sistema cardiovascular: Pode ocorrer hipotensão se as precauções recomendadas para a administração de DESFERAL não forem seguidas (ver Posologia, Advertências e Precauções). Sistema hematológico: Muito raras: discrasias sangüíneas (ex.: trombocitopenia). Suscetibilidade para infecções: Em casos muito raros, têm sido relatadas infecções por Yersinia e mucormicose, associadas ao tratamento com DESFERAL (ver Precauções e Advertências).

DESFERAL não deve ser administrado em doses maiores do que as recomendadas. O produto não deve ser utilizado em concentrações maiores que 10%, pois isso aumenta o risco de reação local através da via subcutânea (ver Instruções de uso/manuseio). Quando a via intramuscular for a única opção, é necessário o uso de concentrações maiores para facilitar a injeção. Na concentração recomendada de 10%, a solução reconstituída apresenta-se límpida e incolor a levemente amarelada. Apenas soluções límpidas devem ser utilizadas. Soluções opacas ou turvas devem ser descartadas. Para infusão subcutânea a agulha não deve ser inserida muito próximo à derme. O devido cuidado deve ser tomado com a técnica de aplicação. Em pacientes com acúmulo grave e crônico de ferro, tem sido relatada a debilitação da função cardíaca em tratamento concomitante com altas doses de DESFERAL e altas doses de vitamina C (mais que 500 mg diários). A disfunção cardíaca foi revertida quando a vitamina C foi descontinuada. As seguintes precauções devem ser adotadas quando DESFERAL e vitamina C tiverem que ser utilizados concomitantemente: Suplementos de vitamina C não devem ser administrados a pacientes com insuficiência cardíaca. Iniciar o tratamento com vitamina C somente após um mês de tratamento regular com DESFERAL. Administrar vitamina C apenas se o paciente estiver recebendo DESFERAL regularmente, idealmente, logo após se acionar a bomba. Não exceder uma dose diária de 200 mg de vitamina C, administrados em doses fracionadas. É recomendável a monitoração da função cardíaca durante a terapia combinada. Recomendam-se testes oftalmológicos e audiológicos especializados antes de começar o tratamento com DESFERAL e depois em intervalos regulares (a cada três meses), particularmente se os níveis de ferritina estiverem baixos. Mantendo-se a razão da dose diária média (mg/kg) de DESFERAL dividida pela ferritina sérica (mcg/l) sob valores menores que 0,025, o risco de anormalidades audiométricas podem ser reduzidos em pacientes com talassemia. Os pacientes pediátricos em tratamento com DESFERAL devem ser monitorados quanto ao peso corpóreo e ao crescimento longitudinal a cada 3 meses (ver Advertências). Em pacientes portadores de encefalopatia relacionada com alumínio, altas doses de DESFERAL podem exacerbar a disfunção neurológica (convulsões), provavelmente em decorrência do aumento agudo do alumínio circulante. DESFERAL pode precipitar o início da demência em pacientes sob diálise. Relatou-se que um pré-tratamento com clonazepam previne essa deterioração neurológica. O tratamento da sobrecarga de alumínio pode, também, resultar em decréscimo do cálcio sérico e agravamento de hiperparatireoidismo.