Novartis Biociências S.A

EVEROLIMUS

Cada comprimido contém 0,5/0,75 mg de everolimo. Excipientes: Butilidroxitolueno, estearato de magnésio, lactose monoidratada, hipromelose, crospovidona e lactose anidra. Cada comprimido dispersível contém 0,1/0,25 mg de everolimo. Excipientes: Butilidroxitolueno, estearato de magnésio, lactose monoidratada, hipromelose, crospovidona, lactose anidra e dióxido de silício coloidal.

Comprimidos e comprimidos dispersíveis (via oral): Caixas com 60 comprimidos ou comprimidos dispersíveis.

CERTICAN® é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes adultos, com risco imunológico baixo a moderado, recebendo transplante alogênico renal ou cardíaco. CERTICAN® deve ser utilizado em combinação com ciclosporina para microemulsão e corticosteróide.

CERTICAN® está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao everolimo, sirolimo ou a qualquer um dos excipientes do produto.

O tratamento com CERTICAN® deve ser iniciado e mantido apenas por médicos experientes na terapêutica imunossupressora após transplante de órgãos. Adultos: Para pacientes de transplantes renal e cardíaco é recomendado um regime posológico inicial de 0,75 mg, 2 vezes ao dia, administrado o mais rápido possível após o transplante. A dose diária de CERTICAN® deve sempre ser administrada por via oral, em duas doses divididas (2 vezes ao dia), de forma constante, tanto com ou sem alimentos (ver Farmacocinética), concomitantemente com a ciclosporina para microemulsão (ver Monitorização terapêutica). CERTICAN® deve ser utilizado apenas por via oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, com um copo de água. Para maiores informações sobre a administração dos comprimidos dispersíveis, ver Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto. Pacientes que recebem CERTICAN® podem requerer ajustes de dose baseados nos níveis sangüíneos alcançados, tolerabilidade, resposta individual, alteração nas co-medicamentações e na situação clínica. O ajuste de dose pode ser realizado em intervalos de 4 -5 dias (ver Monitorização terapêutica). Pacientes negros: A incidência de episódios de rejeição aguda confirmada por biópsia foi significativamente maior em negros quando comparada com não-negros. Há informações limitadas que indicam que pacientes negros possam requerer uma dose maior de CERTICAN® para alcançar uma eficácia semelhante à dos pacientes não-negros (ver Farmacocinética). No momento, dados de eficácia e segurança são muito limitados, para permitir recomendações específicas para o uso de everolimo em pacientes negros. Uso em crianças e adolescentes: Não há experiência suficiente para recomendar o uso de CERTICAN® em crianças e adolescentes. Em transplante renal de pacientes pediátricos, as informações disponíveis são limitadas (ver Farmacocinética). Pacientes idosos (= 65 anos): A experiência clínica em pacientes > 65 anos de idade é limitada. Embora os dados sejam limitados, não há diferença aparente na farmacocinética de everolimo em pacientes ³ 65-70 anos de idade (ver Farmacocinética). Pacientes com insuficiência renal: Não requerem ajustes de dosagem (ver Farmacocinética). Pacientes com insuficiência hepática: A concentração sangüínea de vale para everolimo deve ser monitorizada com cautela em pacientes com insuficiência da função hepática. Para pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (classificação A ou B de Child-Pugh), a dose de CERTICAN® deve ser reduzida à metade da dose regular, se as duas das condições seguintes forem satisfeitas: bilirrubina > 34 mmol/l (> 2 mg/dl), albumina < 35 g/l (< 3,5 g/dl), tempo de protrombina > 1,3 INR (> 4 segundos de prolongação). Uma quantificação posterior deve ser baseada na monitorização terapêutica (ver Farmacocinética). Everolimo não foi avaliado em pacientes com insuficiência hepática grave (classificação C de Child-Pugh) (ver Advertências e precauções). Monitorização terapêutica: É recomendado o monitoramento rotineiro das concentrações terapêuticas do fármaco no sangue. Baseado em análises de exposição-eficácia e exposição segurança, pacientes que alcançaram concentrações sangüíneas de vale para everolimo = 3,0 ng/ml apresentaram uma menor incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia, tanto para transplante renal como cardíaco, comparado aos pacientes que apresentaram níveis menores que 3 ng/ml. O limite superior recomendado para a faixa terapêutica é 8 ng/ml. Não foi estudada a exposição acima de 12 ng/ml. Essas faixas recomendadas para everolimo são baseadas em métodos cromatográficos. É especialmente importante monitorar as concentrações sangüíneas de everolimo, em pacientes com insuficiência hepática, durante a administração concomitante de fortes indutores e inibidores CYP3A4 quando há alteração da formulação e/ou se a dosagem de ciclosporina é acentuadamente reduzida (ver Interações medicamentosas). As concentrações de everolimo podem ser levemente menores após a administração de comprimidos dispersíveis. Ajustes ótimos da dose de CERTICAN® devem ser baseados nos níveis obtidos acima de 4-5 dias após a alteração prévia de dose. Há interação da ciclosporina no everolimo e, conseqüentemente, os níveis de everolimo podem diminuir se a exposição é acentuadamente reduzida (por exemplo, concentrações < 50 ng/ml). Recomendação de doses de ciclosporina no transplante renal: A exposição reduzida à ciclosporina em pacientes de transplante renal tratados com everolimo é associada à uma melhor função renal. A exposição à ciclosporina deve ser reduzida com o tempo, após o transplante. Everolimo não deve ser utilizado de forma prolongada em associação com doses regulares de ciclosporina. Se o paciente não tolerar a redução da exposição à ciclosporina, deve-se reconsiderar a continuação do uso de everolimo. Entretanto, os dados disponíveis sobre a administração de everolimo com concentrações de vale de ciclosporina abaixo de 75 ng/ml em transplante renal são limitados. A diminuição da ciclosporina pode ser baseada nas concentrações sangüíneas de ciclosporina medidas 2 horas após a administração da dose (C2) (ver Resultados de eficácia). Recomendação de dose de ciclosporina no transplante cardíaco: Nos pacientes de transplante cardíaco, a dose de ciclosporina para microemulsão deve ser baseada nos níveis sangüíneos de vale de ciclosporina (ver Resultados de eficácia). Pacientes de transplante cardíaco no período de manutenção devem ter redução na dose da ciclosporina para emulsão, de acordo com a tolerabilidade para melhora da função renal. Entretanto, os dados disponíveis são limitados com respeito à dose de everolimo com concentrações de vale de ciclosporina abaixo de 100 ng/ml no transplante cardíaco. Antes de reduzir as doses de ciclosporina deve-se assegurar que o estado de equilíbrio do everolimo sangüíneo seja igual ou maior que 3 ng/ml. Uso com basiliximabe: A experiência do uso de everolimo com basiliximabe é limitada (ver Resultados de eficácia).

A freqüência de reações adversas ao fármaco, listada a seguir, foi determinada em três estudos clínicos e representa dados de 1.199 pacientes. Estes 3 estudos foram: randomizados, duplo-cegos, controlados, multicêntricos: 2 estudos de transplantes renais de novo e 1 estudo de transplante cardíaco de novo, nos quais CERTICAN® foi administrado em doses de 1,5 mg/dia ou 3,0 mg/dia por pelo menos 12 meses, concomitantemente com ciclosporina para microemulsão e corticosteróides. As reações adversas são apresentadas de acordo com as categorias a seguir: Muito comum = 10%; comum = 1% e < 10 %; incomum = 0,1% e < 1%; raro = 0,01% e < 0,1%. A tabela a seguir contém reações adversas ao fármaco, possível ou provavelmente relacionadas ao CERTICAN®, observadas em estudos clínicos fase III (transplantes renal e cardíaco). Foi compilada de acordo com classes de órgãos padrão MedDRA: Sistema corpóreo = Infecções e infestações -> Incidência = Comum -> Reação adversa = Infecções virais, bacterianas e fúngicas, sepse -> Incomum -> Reações adversas -> Infecções de ferimentos // Sistema corpóreo = Distúrbios dos sistemas sangüíneo e linfático -> Incidência -> Muito comum // Sistema corpóreo = Leucopenia1 -> Incidência = Comum -> Reação adversa = Trombocitopenia1, anemia1, coagulopatia, púrpura, trombocitopênica trombótica /síndrome urêmica hemolítica // Sistema corpóreo = Distúrbios endócrinos -> Incidência = Incomum -> Reação adversa = Hemólise -> Incidência = Incomum -> Reação adversa = Hipogonadismo masculino (redução de testosterona, aumento de LH) // Sistema corpóreo = Distúrbios metabólicos e nutricionais -> Incidência = Muito comum -> Reação adversa = Hipercolesterolemia, hiperlipidemia // Sistema corpóreo = Distúrbio vascular -> Incidência = Comum -> Reação adversa = Hipertrigliceridemia -> Incidência = Comum -> Reação adversa -> Hipertensão, linfocele2 , tromboembolismo venoso // Sistema corpóreo = Distúrbios respiratórios -> Incidência = Comum -> Reação adversa = Pneumonia torácicos e mediastinais // Sistema corpóreo = Distúrbios -> Incidência = Comum -> Reação adversa = Dor abdominal, diarréia, náusea, gastrintestinais, vômito // Sistema corpóreo = Distúrbios da pele e tecido subcutâneo -> Incidência = Comum -> Reação adversa = Acne, complicações de ferimentos cirúrgicos -> Incidência = Incomum -> Reação adversa = Erupção cutânea // Sistema corpóreo = Distúrbios do sistema musculoesquelético -> Incidência = Incomum -> Reação adversa = Mialgia // Sistema corpóreo = Distúrbios urinário e renal -> Incidência = Comum -> Reação adversa = Infecção do trato urinário -> Incidência = Incomum -> Reação adversa = Necrose tubular renal2, pielonefrite // Sistema corpóreo = Distúrbios gerais e condições do local de administração -> Incidência = Comum -> Reação adversa = Edema, dor // Sistema corpóreo = Investigações -> Incidência = Incomum -> Reação adversa = Função hepática anormal3 // Considerar que: 1 = Um efeito dose-dependente foi estabelecido ou uma maior incidência significativa foi observada em pacientes que receberam 3 mg/dia. 2 = Em transplantes renais. 3 = ?-GT, AST, ALT elevados. Linfomas ou doenças linfoproliferativas se desenvolveram em 1,4% dos pacientes que receberam CERTICAN® (1,5 mg/dia ou 3,0 mg/dia) em combinação com outro imunossupressor em estudos clínicos controlados, acompanhados por pelo menos 1 ano. Malignidades da pele se desenvolveram em 1,3% dos pacientes, outros tipos de malignidade se desenvolveram em 1,2% dos pacientes. A ocorrência de eventos adversos depende do regime imunossupressor (isto é, grau e duração). Elevações da creatinina sérica foram observadas com maior freqüência em pacientes de estudos pivotais usando CERTICAN® em combinação com dose regular de ciclosporina para microemulsão do que em pacientes-controles. A incidência total de eventos adversos foi menor com dose reduzida de ciclosporina para microemulsão (ver Resultados de eficácia). Foram realizados dois estudos abertos e randomizados em pacientes de transplante renal usando doses de CERTICAN® de 1,5 ou 3 mg/dia e exposição reduzida à ciclosporina. A dose de CERTICAN® foi ajustada com base na monitorização da concentração no vale em níveis = 3 ng/ml, e a dose de ciclosporina foi ajustada de acordo com a monitorização do C2 como descrito em Resultados de eficácia. O perfil de segurança de CERTICAN® nestes estudos clínicos foi semelhante àquele descritos acima, exceto pela elevação da creatinina sérica que foi menos freqüente e os valores da média e da mediana de creatinina sérica foram menores do que dos outros estudos de fase III.

CERTICAN® foi administrado em estudos clínicos concomitantemente à ciclosporina para microemulsão, basiliximabe e corticosteróides. O uso de CERTICAN® em combinação com outros agentes imunossupressores, além destes, não foi extensivamente investigado. CERTICAN® não foi adequadamente estudado em pacientes com alto risco imunológico. A farmacocinética de everolimo não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave. Recomenda-se que as concentrações sangüíneas de vale totais para everolimo sejam rigorosamente monitorizadas em pacientes com insuficiência hepática. Não é recomendada a co-administração com fortes inibidores 3A4 (por exemplo, cetoconazol) e indutores (por exemplo, rifampicina), a menos que os benefícios superem os possíveis riscos. Recomenda-se a monitorização das concentrações sangüíneas de vale para everolimo quando indutores ou inibidores CYP3A4 são administrados concomitantemente e após sua descontinuação (ver Interações medicamentosas). Pacientes recebendo regime de medicamentos imunossupressores, incluindo CERTICAN®, estão sob maior risco de desenvolver linfomas e outras malignidades, particularmente da pele (ver: Reações adversas a medicamentos). O risco absoluto parece estar mais relacionado com a duração e a intensidade da imunossupressão do que com o uso de um agente específico. Pacientes devem ser monitorizados regularmente para neoplasias de pele e aconselhados a reduzir a exposição à luz UV, luz solar e para o uso apropriado de protetor solar. Em função da pouca experiência clínica com agentes imunossupressores desta categoria (everolimo e sirolimo), métodos contraceptivos devem ser utilizados para pacientes de ambos os sexos, até que informações mais conclusivas possam ser obtidas. A superimunossupressão predispõe a infecções especialmente a patógenos oportunistas. Foram relatadas infecções fatais e sepse (ver Reações adversas a medicamentos). O uso de CERTICAN® com ciclosporina para microemulsão, em pacientes de transplante, foi associado ao aumento do colesterol e triglicérides séricos, o que pode requerer tratamento. Pacientes recebendo CERTICAN® devem ser monitorizados para hiperlipidemia e, se necessário, tratados com agentes redutores de lipídios e devem ser feitos ajustes para uma dieta apropriada (ver: Interações medicamentosas). O risco/benefício deve ser considerado em pacientes com hiperlipidemia estabelecida antes de se iniciar um regime imunossupressivo incluindo CERTICAN®. De forma semelhante, o risco/benefício da terapia continuada com CERTICAN® deve ser reavaliado em pacientes com hiperlipidemia refratária grave. A monitorização regular da função renal é recomendada em todos os pacientes. Devem ser considerados ajustes apropriados do regime imunossupressor, em particular a redução na dose de ciclosporina em pacientes com níveis elevados de creatinina sérica. Deve-se ter cautela na co-administração de outros agentes que têm efeitos deletérios conhecidos na função renal. Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento. Gravidez e lactação: CERTICAN® enquadra-se na categoria C de risco na gravidez. Os dados sobre o uso de CERTICAN® em mulheres grávidas não são adequados. Estudos em animais demonstraram efeitos de toxicidade reprodutiva, incluindo embrio e fetotoxicidade (ver Dados de segurança pré-clínicos). O risco potencial em humanos é desconhecido. CERTICAN® deve apenas ser administrado em mulheres grávidas se o benefício potencial exceder o risco potencial para o feto. Mulheres com potencial de engravidar devem ser orientadas para utilizar método contraceptivo adequado, enquanto estiverem recebendo everolimo, mantendo-o por até 8 semanas após o término do tratamento. Não se sabe se o everolimo é excretado no leite humano. Nos estudos em animais, o everolimo e/ou seus metabólitos são rapidamente transferidos para o leite em ratas lactantes. Portanto, mulheres que estejam tomando CERTICAN® não devem amamentar. Pacientes idosos: A experiência clínica em pacientes > 65 anos de idade é limitada. Embora os dados sejam limitados, não há diferença aparente na farmacocinética de everolimo em pacientes ³ 65-70 anos de idade (Ver Farmacocinética). Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas: Não foram realizados estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos e utilizar máquinas.