Jaime L. Frías.

Defeitos cardíacos congenitos (DCC), com prevalência estimada de 8 a 10/1.000 nascidos vivos,^1,3 constituem um grupo heterogêneo de malformações, de etiologias variáveis. Nós pensamos e acreditamos que aproximadamente 10 dos casos de DCC são determinados geneticamente. Outros 3 são resultado de fatores ambientais, e os restantes 87 podem ser atribuídos a mecanismos multifatoriais. (Quadro 17-1).^2,4,5 Etiologia genética inclue anormalidades cromossomiais e monogênicas. Dentre as desordens cromossomiais, trissomia do 21 é de longe a mais comum, tendo incidência relatada entre 4 a 10 de todas as crianças com cardiopatias congênitas.^5-7 Outras trissomias são causas raras de cardiopatias, embora malformações cardíacas em pacientes com elas, como trissomia do 13 e do 18, sejam de ocorrência comum.⁸ A Síndrome de Turner, causada por monossomia total ou parcial do cromossoma "X", tem incidência perto de 1 dentre as crianças com cardiopatias congênitas.⁷ Devido a sua reconhecida associação com coartação de aorta, entretanto, deve ser suspeitada em toda menina com essa malformação e baixa estatura.

Mecanismos manogênicos (mendelianos) são considerados por responder a 3% de todos os casos de DCC⁹ A maior parte dos casos são Síndromes de anomalias congênitas múltiplas, como a síndrome de Noonan, Holt-Oram e Síndrome de Carpenter, entre outras. Determinação genética simples nas cardiopatias tem sido considerada rara, mas, herança autossômica dominante, tem sido demonstrada em pelo menos um tipo de comunicação interatrial em algumas famílias com estenose subaórtica hipertrófica idiopática.⁹ A localização do gene para estes defeitos tem sido provisoriamente determinada no cromossoma "6". Outros tem atribuído ao cromossoma "14" a causa da estenose subaórtica idiopática.^9a Avanços continuados em genética molecular identificarão maior número de cardiopatias causadas por gene único (para descrição de desordens mendelianas recomendamos Mckusick’s catálogo de herança Mendeliana).¹⁰

Alguns fatores ambientais, incluindo exposição a certas drogas e químicos, agentes antiinfecciosos durante a gravidez e distúrbios metabólicos maternos, são conhecidos por produzirem anormalidades no feto e cardiopatias congênitas em significativa proporção.^2,5,9,11 Estas síndromes estão listadas no quadro 17-2, junto com a incidência observada de cardiopatia congênita e o tipo mais freqüente de lesão cardíaca encontrada em cada uma delas.

Acredita-se ser herança multifatorial a responsável pela maior parte dos casos de cardiopatias congênitas isoladas. Simplificando, o termo herança multifatorial pressupõe uma predisposição genética causada por diversos genes, tornando o indivíduo suscetível ao efeito de fatores ambientais. Modelos matemáticos e experiências em animais dão suporte a esta hipótese, porém provas de sua existência em humanos são empíricas. Como veremos à frente, neste capítulo, temos agora razão para considerar o defeito de gene único responsável pela maior parte, proporcionalmente, das cardiopatias congênitas. Então, o conceito de herança multifatorial poderá se tornar menos atrativo.

Abordagem Genética Para a Criança Com Dcc

O médico que estiver cuidando de uma criança com DCC deve estar atento à possibilidade da presença de malformação genética, não só com objetivo de fornecer informações iniciais à família, mas para decidir quanto à necessidade do encaminhamento ao geneticida para avaliação e aconselhamento. Para diagnosticar a natureza da desordem e seu risco de recorrência na futura prole, o geneticista deve obter do cardiopediatra definição precisa do tipo de cardiopatia, não só do ponto de vista anatômico, mas, mais importante, descrição em termos de patogênese. Avaliação genética deve incluir: revisão completa da história familiar na procura de outros familiares afetados e estabelecer um padrão de herança, análise detalhada da gestação, incluindo a presença de doença materna específica e exposição a agentes potencialmente tóxicos e/ou teratogênicos. Avaliação cuidadosa do paciente é necessária, buscando a presença de anomalias associadas, num esforço para reconhecer associações, síndromes conhecidas ou padrões não identificados de malformações. Estudos laboratoriais cromossomiais e análises moleculares são indicados em casos específicos.

Abordagem Cardíaca da Criança Com Síndrome Dismórfica (Genética Ou Não Genética)

É de grande utilidade para o médico dos cuidados primários conhecer defeitos cardíacos específicos que estão associados freqüentemente a Síndromes dismórficas. Por exemplo, 50% dos pacientes com Síndrome de Down têm anormalidades cardíacas, sendo a mais comum o defeito de coxim endocárdico, particularmente na sua forma total. (DSAV). O defeito do septo A-V causa alteração eletrocardiográfica característica em quase todos os casos (ver Cap. 3). Parece razoável, então, obter ECG de todos os pacientes com Síndrome de Down. Muitos deles, atualmente, são identificados logo ao nascimento, independente da anormalidade cardíaca ser notada. Semelhantemente, a identificação de um paciente com Síndrome de Turner deve alertar o clínico para a possibilidade de coartação. A presença da Síndrome de Noonan sugere a possibilidade de estenose pulmonar; Síndrome de Marfan alerta à pesquisa de alterações do arco aórtico, válvula aórtica e prolapso mitral. O Quadro 17-3 resume as informações discutidas e outras síndromes. As tabelas 17-2 e 17-3 indicam que alguns defeitos cardíacos como CIV e TF ocorrem em muitas síndromes e embriopatias, enquanto outros são menos comuns.

Definição da Patogênese da Malformação Cardiovascular

Conhecimento envolvido no mecanismo de produção das cardiopatias congênitas (CC) contribuiu na compreensão específica das relações entre CC e anormalidades extracardíacas. Cinco mecanismos podem estar envolvidos na produção das CC durante o início da embriogênese: proliferação e migração anormal de células do arco branquial mesenquimal e da crista neural; alterações na proporção do fluxo esquerdo e direito do coração; anormalidades no processo de programação de morte celular; alterações na formação da matriz extracelular; anormalidades no crescimento-alvo. O Quadro 17-4 descreve as malformações cardíacas que podem resultar e cada mecanismo proposto.^12,15 Notar que defeitos morfologicamente diferentes têm mecanismos patogênicos comuns e que defeitos morfologicamente semelhantes têm processos de desenvolvimento diferentes. Este mecanismo explica, por exemplo, os vários tipos de CIV, cada um deles produzido por uma patogênese diferente. Reconhecer esta hipótese é de grande importância para o aconselhamento genético e poderá "iluminar" a patogênese das malformações associadas a estes defeitos. A correlação entre a síndrome de DiGeorge e a interpretação do arco aórtico (Cap. 6), truncus arteriosus e tetralogia de Fallot,^13,16 todos defeitos conotruncais, é resultado de anormalidade na migração de desenvolvimento das células da crista neural. Outras três síndromes nas quais as malformações cardíacas mais comumente observadas são as conotruncais são: associação "CHARGE", microssomia hemifacial e a Síndrome de Shprintzen.^17-19 É lógico assumir que as malformações não cardíacas nestas Síndromes são também conseqüências de anormalidade na migração e proliferação do tecido mesenquimal.²⁰

Correlações análogas têm sido observadas em duas anomalias congênitas induzidas por teratógenos, embriopatia por talidomida e isotretinoína. Nas duas desordens a malformação cardíaca característica é a conotruncal: tetralogia de Fallot, TGV e DVSVD na embriopatia por talidomida,^21,22 e TF, TGV e interrupção do arco aórtico na embriopatia por isotretionina.²³ Estas observações são consistentes com a hipótese de que anormalidades na migração das células da crista neural têm importante palpel na patogênese de múltiplas anomalias e síndromes.^12,24

História Familiar

Uma história familiar cuidadosa, abordando pelo menos três gerações, deve ser obtida durante avaliação de paciente com CC, em um esforço para identificar parentes afetados. A possibilidade de consangüinidade deverá ser investigada, e será a chave para heranças autossômicas recessivas, fato reconhecido por aumentar o risco de recorrência. Como será discutido posteriormente neste capítulo, o risco de recorrência aumenta se parentes próximos são também afetados. Havendo concordância entre a malformação presente em um paciente e o defeito encontrado em um parente, tal fato deve ser analisado à luz do mecanismo patogênico, e não simplesmente pela definição anatômica.¹⁵

Seria mais adequado se os dados familiares estivessem documentados com relatórios médicos. Parentes que estiverem sob suspeita de possuir cardiopatia, ou forem cardiopatas conhecidos, serão "obri-gados" a sofrer avaliação por cardiologista para definição diagnóstica. A necessidade deste tipo de abordagem já foi adequadamente demonstrada. Por exemplo, avaliação clínica e ecocardiográfica prospectiva de parentes de primeiro grau de pacientes com DSA-V e hipoplasia de cavidades esquerdas, revelaram malformações não suspeitadas, que embora sem a mesma importância clínica que aquelas observadas nos pacientes, eram do mesmo espectro patogenético.^25,26

Parentes de pacientes com CC relacionadas a síndrome, devem ser cuidadosamente avaliados para manifestações menores da doença. Isto tem particular importância nas Síndromes Mendelianas, que têm alto grau de variabilidade de expressão (por exemplo s Noonan, s kartagener, s hipertelorismo-hipospádia e s Waardenburg).

Anomalias Extracardíacas Associadas

Na maior parte dos casos, as CC ocorrem como malformação isolada, mas aproximadamente em 1/3 dos casos estão associadas a outras, e de 10 a 15 têm sídromes dismórficas específicas. A incidência referida de anomalias extracardíacas associadas atinge 7,7 a 45.^5,6,27 Esta grande variação é resultado de metodologias diferentes utilizadas nos vários estudos, como, por exemplo, tipo de paciente com CC incluídos na análise, definição de anomalia associada a característica prospectiva ou retrospectiva do estudo e a inclusão de casos de autópsia. Relatos iniciais^27,28 eram limitados a simples enumeração das anomalias identificadas, porém estudos mais recentes, através de análise cuidadosa dos dados, procuram reconhecer padrões de malformações e correlacionar a natureza da malformação extracardíaca com o tipo de CC encontrada nos pacientes. Este procedimento trouxe luz à patogenese das CC e revelou alguns padrões das malformações associadas a elas.^6,19,23

Estudo de 1.016 casos de CC⁶ identificou 135 (13,3) com síndromes reconhecidas, embriopatias e associações (Quadro 17-5). Esta percentagem é maior do que aquelas observadas em outros estudos^27-29 provavelmente devido à natureza prospectiva deste estudo e pela ênfase especial dada à detecção de defeitos maiores e menores extracardíacos, assim como ao reconhecimento de síndromes.

Relatos prévios^5,29 têm citado incidências de anormalidades cromossômicas entre 5 a 7 em crianças com CC. Prevalência maior foi relatada em Baltimore-Washington no estudo⁷ em crianças caso-controle(população-base), estudo este realizado para identificação de fatores de risco para CC; 2.012 pacientes com CC e foram estudados, foram encontrados 271 (12,9%) casos com anormalidades cromossômicas, em contraste com somente 2 em 2.328 casos selecionados randomicamente. Neste estudo, a sd. de Down, ocorreu em 10,4% dos pacientes com CC A lesão predominante, como esperado, foi o defeito do septo atrioventricular(DSA-V)

Alguns estudos têm demonstrado a correlação entre o tipo de CC e a incidência de anormalidades extracardíacas associadas.²⁸ No "Programa Cardíaco Regional de Crianças" de New England um grupo cooperativo de 11 hospitais de New England³⁰ reportou toda as CC significativas diagnosticadas no primeiro ano de vida – 25 apresentavam anomalias extracardíacas. A incidência era maior que 33 nos casos de DSA-V, PCA e nos de malposição cardíaca. Prevalências menores, de 20 a 32, foram encontradas em crianças com CIV, TF, CoAo, ventrículo único (VU), e menor que 10% nos casos de TGV e AP com SI Em outro estudo de 881 pacientes sem padrão específico de malformação,⁶ 68 (7,7%) tinham anormalidades cardíacas maiores, e 369 (41,9%) alterações cardíacas menores. Nos pacientes com anomalias maiores, aqueles com TF, tinham maior incidência do que o resto do grupo (TF=15,7%, outros=6,8%). Achados similares têm sido reportados por outros autores.^28,30

Tem-se notado que malformações maiores específicas apresentam prevalência maior que a esperada para as crianças com CC, incluindo fístula traqueoesofágica, atresia anal, anormalidades vertebrais, onfalocele e hérnia diafragmática.^5,28,31 Alguns autores têm encontrado mais de 15% de anomalias do trato urinário em crianças com CC,³² enquanto outros não têm referido diferença entre cardiopatas e grupo-controle.^6,33-35 Muitos cardiopediatras examinam o trato urinário após angiografia, no cateterismo cardíaco, num esforço para identificar malformações assintomáticas.

Poucos estudos incluíram lesões extracardíacas menores em pacientes com CC. Isto é lamentável, pois estas alterações poderiam servir não somente como indicador de morfogênese anormal, mas também como chave para o padrão específico de malformação.^36,37 Kramer e cols.⁶ observaram que a freqüência de anomalias menores nos pacientes com CC por eles estudados era maior que na população de crianças sadias. Os autores não encontraram, entretanto, correlação entre o tipo de CC e a freqüência de malformações extracardíacas menores, como foi feito com as alterações extracardíacas maiores.

Risco de Recorrência

A incidência de CC nos irmãos de um paciente com defeito cardíaco é de 1 a 3%.^4,9 Este dado empírico varia de acordo com o tipo de lesão presente no paciente em concordância com o modelo multifatorial, com o número de parentes afetados e presença de consangüinidade. Riscos sugeridos de recorrência de CC em irmãos estão listados no Quadro 17-6. Estes riscos atingem de 1 a 4% se um irmão é afetado, e 3 vezes mais caso dois irmãos sejam afetados.³⁸

Pacientes com CC têm atingido a idade adulta cada vez mais criando o interesse em definir o risco de recorrência em seus filhos. A presunção de que parentes de primeiro grau têm o mesmo risco que irmãos tem sido postulada. Rose e cols.³⁹ estudaram a incidência da CC em crianças filhas de 219 pacientes que possuíam um dos quatro defeitos que se seguem: CIA, CoAo, dextrocardia complexa e EAo Dos 385 nascidos vivos, de pais ou mães cardiopatas, 40 (10,4%) apresentavam CC Excluindo os defeitos menores (por exemplo Síndrome WPW, PVM). O risco de recorrência foi de 8,8%. Este dado é consideravelmente alto em relação aos dados obtidos por Nora e Nora⁴ para irmãos, que eram de 1 a 3%. Rose e cols. também observaram risco maior de recorrência em filhos de mães afetadas (27/207=13%) do que em filhos de pais afetados (13/178=7,3%) (p<0,001). Whittemore,⁴⁰ em estudo prospectivo de 252 mulheres com diferentes tipos de C.C., encontrou 65 dos seus 413 rebentos com cardiopatia. Após excluir os casos com síndromes genéticas ou estória familiar positiva, o risco observado foi de 13%. Risco aumentado em filhos de mães cardiopatas também foi relatado por Nora e Nora.⁴¹ O risco observado em filhos de pais com CC foi igual ao observado em irmãos. Estudo epidemiológico de base populacional¹⁵ estimou o risco de recorrência em irmãos, agrupados por defeitos específicos, de acordo com seu mecanismo patogênico. Estes dados são de difícil interpretação, sabendo-se do baixo número de casos, porém eles sugerem que existe uma predisposição familiar para as malformações relatadas, patogeneticamente (por exemplo válvula aórtica bicúspide, coartação de aorta e síndrome do coração esquerdo hipoplásico, lesões com alteração de fluxo), mais do que defeitos anatômicos específicos. Mais dados serão necessários antes que seja possível obter maior segurança quanto aos verdadeiros riscos de recorrência.

Rein e cols.⁴² descreveram vários familiares apresentando tipos de malformações conotruncais, sugerindo herança monogênica. Estes achados sugerem que pelo menos os casos não sindrômicos de CC, podem ser resultado de defeito de um gene único, mais provavelmente que mecanismo multifatorial. Progressos na ciência genética poderão identificar uma maior população de genes únicos responsáveis por defeitos cardíacos congênitos. Alguns cardiologistas e geneticistas acreditam hoje que a hipótese de herança multifatorial irá se tornar obsoleta.

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