Anne H. Rowley
Stanford T. Shulman

A Síndrome de Kawasaki foi descrita pela primeira vez em 1967 por Tomisaku Kawasaki, quando ele registrou sua experiência com 50 crianças que apresentavam uma doença clínica característica.¹ A síndrome de Kawasaki foi originalmente denominada, por Kawasaki, como síndrome do linfonodo mucocutâneo e considerada uma doença benigna da infância. No final dos anos 70, entretanto, estava claro que 10 casos fatais desta doença haviam ocorrido no Japão, todos em crianças com menos de 2 anos que pareciam ter se recuperado ou estavam em processo de melhora. A publicação original de Kawasaki na literatura de língua inglesa em 1974² foi seguida em 1976 pela publicação de Melish e colaboradores,³ que descreve a mesma doença em 16 crianças no Hawai. Melish desenvolveu, independentemente, os mesmos critérios diagnósticos da Síndrome de Kawasaki no início dos anos 70, antes do conhecimento da experiência japonesa com a mesma doença. A disponibilidade do ecocardiograma desde 1979 tem mostrado que aproximadamente 20 dos pacientes com síndrome de Kawasaki não tratados desenvolvem seqüela cardiovascular, com uma extensão de gravidade variando de ectasia assintomática da artéria coronária ou formação de aneurisma à aneurismas gigantes da artéria coronária com trombose, infarto miocárdico e morte súbita. A Síndrome de Kawasaki parece ter substituído atualmente a febre reumática aguda como principal causa de doença cardíaca adquirida identificável em crianças nos Estados Unidos.⁴

Características Clínicas

Na ausência de um teste diagnóstico específico para a síndrome de Kawasaki, o diagnóstico é estabelecido pela presença de febre e pelo menos quatro de cinco outros critérios clínicos principais, não havendo outra explicação para a doença (Quadro 13-1).⁵

A febre no paciente com síndrome de Kawasaki é geralmente elevada (usualmente de 104F ou mais), remitente e prolongada. A duração da febre, em geral, é de uma a duas semanas nos pacientes não tratados.

Injeção conjuntival é única no paciente com Síndrome de Kawasaki, envolvendo a conjuntiva bulbar muito mais gravemente do que a palpebral ou tarsal, e sem associação com exsudato. Geralmente começa logo após o início da febre e persiste por uma a duas semanas nos pacientes não tratados com y-globulina.

Alterações na cavidade oral são caracterizadas por ressecamento, fissura, descamação e sangramento dos lábios; eritema da mucosa orofaríngea; língua de framboesa com eritema difuso e papilas proeminentes; e ausência de ulcerações orais ou na língua.

Achados nas mãos e pés são típicos. Há eritema de palmas e plantas, algumas vezes com mãos e pés firmes, endurecidos, limitando os movimentos motores finos e podendo ser doloroso a ponto de resultar em recusa de suportar peso. A descamação dos dedos começa na região periungueal e pode se estender até envolver palmas e plantas. Estas alterações não são encontradas na primeira semana de doença, surgindo caracteristicamente 10 a 20 dias após o início da febre. A proximadamente um a dois meses após o início da doença, podem surgir sulcos transversais profundos nas unhas (linhas de Beau), que subseqüentemente desaparecem com o crescimento da mesma, ocasionalmente fazendo com que a unha se solte.

O rash da Síndrome de Kawasaki geralmente surge nos 5 dias após o início da febre e pode assumir várias formas: um exantema urticariforme com grandes placas eritematosas, um rash morbiliforme maculopapular que pode ser tipo-multiforme com lesões em alvo, um eritroderma escarlatiniforme, ou raramente uma forma micropustular fina. Comumente há grande envolvimento do tronco e das extremidades. Acentuação perineal pode estar presente. Bolhas e vesículas não são encontradas, e lesões pustulares são raras. A escamação ocorre em outras áreas, além de mãos e pés, em aproximadamente 10 dos pacientes, particularmente na região perineal.

O critério diagnóstico final, linfadenopatia cervical, é encontrado em 50 a 75 dos pacientes, enquanto que cada um dos outros cinco critérios são observados em mais de 90 dos pacientes. Pelo menos um linfondo maior que 1,5 cm de diâmetro é necessário para preencher este último critério. Os nódulos geralmente são unilaterais, mas podem ser bilaterais, firmes e algo dolorosos; não são flutuantes, não fornecem pus quando aspirados, e tipicamente não há crescimento bacteriano na cultura do material. Um paciente ocasional, geralmente acima de 3 anos de idade, pode apresentar linfadenopatia cervical como principal sintoma clínico da Síndrome de Kawasaki. Estes pacientes podem ter nódulo cervical muito aumentado, doloroso e eritematoso que não responde à antibioticoterapia. Injeção conjuntival, alterações de extremidades, lábios eritematosos e rash podem ser sobrelevados diante de adenite cervical severa. Entretanto o clínico deve procurar cuidadosamente outros sinais da Síndrome de Kawasaki em pacientes com adenite cervical, particularmente se a adenite não responder ao tratamento antibiótico.

Achados associados à Síndrome de Kawasaki incluem artralgia e artrite, vistos em 30 dos pacientes. A artrite pode ocorrer durante a primeira semana de doença e é usualmente poliarticular, envolvendo joelhos, tornozelos e mãos. Evidência de meningite asséptica é encontrada em pelo menos um quarto dos pacientes submetidos à punção lombar. O líquido cérebro-espinhal nesses pacientes contém uma média de 25 a 100 células brancas (WBCs)/ cu mm, com predomínio de linfócitos, e valores de glicose e proteínas normais. Doença cardíaca ocorre em cerca de 20 dos pacientes e será discutida posteriormente neste capítulo. Disfunção hepática com icterícia obstrutiva leve e níveis de transaminases pouco ou moderadamente aumentados ocorre ocasionalmente. Distensão aguda não calculosa da vesícula (hidropsia) é encontrada em pacientes com síndrome de Kawasaki e se apresenta com defesa e massa no quadrante superior direito, durante as primeiras duas semanas de doença. O quadro se resolve sem intervenção cirúgica. A ultra-sonografia é útil para o diagnóstico.⁶ Outros achados associados incluem diarréia, pneumonite e otite média estéril (Quadro 13-2).

O curso da Síndrome de Kawasaki pode ser dividido em três fases clínicas. A fase febril aguda, usualmente durando de 7 a 14 dias, é caracterizada por febre, injeção conjuntival, alterações nos lábios e boca, edema e eritema das mãos e pés, rash, linfadenopatia, meningite asséptica, diarréia e disfunção hepática. Durante a fase subaguda, a febre, o rash e a linfadenopatia se resolvem, mas a persistem irritabilidade, a anorexia e a injeção conjuntival. Nesta fase são encontradas descamação dos dedos, artrite e artralgia, disfunção miocárdica e trombocitose, que duram tipicamente do décimo ao vigésimo quinto dia após o início da doença, aproximadamente. O estágio convalescente começa quando todos os sinais da doença desaparecem e continua até que a velocidade de homossedimentação (VHS) retorne ao normal, geralmente de 6 a 8 semanas após o início da doença.

Ocasionalmente, um paciente apresenta recaída, com retorno da febre e outros sinais clínicos agudos, como rash e injeção conjuntival. A recaída ocorre mais freqüentemente dentro de poucas semanas após o início da doença e está associada ao risco aumentado de doença de artéria coronária.⁷ Segundo ataque ou recorrências foram registrados em 3 a 4% dos pacientes japoneses⁸, todavia a taxa de recorrência nos Estados Unidos parece ser mais baixa.

Casos atípicos de síndrome de Kawasaki têm sido reconhecidos com crescente freqüência. A doença pode ser mais grave e de diagnóstico mais difícil em recém-nascidos, posto suas manifestações individuais podem ser mais súbitas.¹² Doença de artéria coronária pode se seguir a uma doença que inclua alguns achados da Síndrome de Kawasaki mas que não preencha os critérios diagnósticos clássicos.¹³ Este dado sugere que crianças com doença febril prolongada inexplicada, especialmente quando associada à descamação periférica subseqüente, deve ser submetida a um ecocardiograma 3 a 4 semanas após o início da doença. O objetivo é identificar estes pacientes com patologias caracterizadas por manifestações incompletas da Síndrome de Kawasaki que desenvolvem anormalidades coronarianas significativas, permitindo, assim, a instituição de monitorização e terapia apropriada.

O diagnóstico da Síndrome de Kawasaki inclui febre escarlate, síndrome da "pele escaldada" pelo estafilococo, síndrome do choque tóxico, febre maculosa da Montanha Rochosa, leptospirose, síndrome de Stevens-Johnson, reações a drogas e atrite reumatóide juvenil. A recente reascenção de casos de rubéola em grandes áreas urbanas dos Estados Unidos permitiu a comparação entre os achados clínicos da rubéola e os da Síndrome de Kawasaki. Há notáveis semelhanças entre a apresentação clínica destas duas patologias que enfatizam a dificuldade de identificar casos de Síndrome de Kawasaki em países onde a rubéola é comum. Entretanto, existem algumas diferenças importantes. A conjuntivite por rubéola é geralmente exsudativa, enquanto que a da Síndrome de Kawasaki é não-exsudativa. Manchas de Koplik são características de rubéola, enquanto que não se encontram lesões orais discretas na síndrome de Kawasaki. O rash da rubéoloa começa comumente na face, particularmente atrás das orelhas e na linha de implante do cabelo, já o rash da Síndrome de Kawasaki geralmente se inicia nas extremidades e tronco. Edema de mãos e pés é encontrado nas duas doenças. A contagem de células brancas e o VHS são baixos na rubéola não complicada; na Síndrome de Kawasaki a regra é uma alta contagem de células brancas e um VHS marcadamente aumentado. Quando for difícil diferenciar as doenças por dados clínicos e laboratoriais padrão, um rápido teste de anticorpo imunoglobulina M (IgM) para rubéola é valioso.

Achados Laboratoriais

Os achados laboratoriais não são específicos nem diagnósticos para a Síndrome de Kawasaki. O mais característico é uma leucocitose moderada a importante com predomínio de neutrófilos durante a primeira semana da doença. O aumento do VHS é quase universal, e valores elevados ajudam a distinguir a Síndrome de Kawasaki de doenças virais e de reações a drogas. A contagem de plaquetas é geralmente normal durante a primeira semana, mas começa a subir na segunda semana, atingindo o pico em torno de 3 semanas com uma contagem média de 800.000/cu mm, embora possa atingir valores tão altos quanto 2.000.000/cu mm. Os níveis séricos de IgE estão moderadamente elevados na maioria dos pacientes durante o estágio agudo ou subagudo da doença.¹⁴ A hipoalbuminemia é surpreendentemente comum e geralmente está correlacionada de forma direta com a duração da doença. A hipercoagulabilidade e a ativação de plaquetas estão presentes na Síndrome de Kawasaki e fornecem uma base para a terapia.¹⁵

Epidemiologia

A Síndrome de Kawasaki é uma doença quase que exclusivamente de crianças jovens. Cerca de 80 dos pacientes têm menos de 4 anos de idade, sendo incomum em crianças acima de 8 anos. A Síndrome de Kawasaki ocorre em todo o mundo e acomete crianças de todas as raças, porém os asiáticos (particularmente japoneses e coreanos) encontram-se sob maior risco e os caucasianos, aparentemente, sob menor risco.¹⁶

Um estudo com crianças japonesas com Síndrome de Kawasaki mostrou que a taxa geral de um segundo caso de desenvolvimento da síndrome em uma família um ano após o início do primeiro caso era significativamente maior entre irmãos do que a taxa para a população geral da mesma faixa etária. Além disso, mais da metade dos segundos casos ocorreram dentro de 10 dias após o primeiro caso; e em 3 e 4 duplas de gêmeos que desenvolveram a síndrome de Kawasaki, a doença surgiu na mesma data.¹⁷ Estes dados sugerem que a síndrome de Kawasaki acomete indivíduos geneticamente predispostos, após exposição concomitante a um agente infeccioso.

Estudos nos Estados Unidos e Europa têm demonstrado achados semelhantes. A idade de maior incidência de pacientes com Síndrome de Kawasaki é de 18 a 24 meses – maior do que no Japão. Epidemias da doença ocorrem primariamente durante o final do inverno e na primavera, em intervalos de aproximadamente três anos. A síndrome de Kawasaki acomete mais comumente crianças de classe socioeconômica média e alta. Devido às diferenças raciais na incidência da Síndrome de Kawasaki, fatores genéticos têm sido investigados. Estudos de tipagem de HLA têm fornecido dados conflitantes que não corroboram a associação da doença com tipos específicos de HLA.^18,20

Etiologia

A etiologia da Síndrome de Kawasaki permanece desconhecida. Em duas epidemias nos Estados Unidos, história de doença respiratória antecedente foi obtida de significativamente mais pacientes do que dos controles.¹⁶ Um agente etiológico que tem sido investigado é um retrovírus, devido às grandes anormalidades imunorregulatórias encontradas em pacientes com síndrome de Kawasaki. No momento, entretanto, não há evidência suficiente para indicar que a Síndrome de Kawasaki seja etiologicamente relacionada a um retrovírus. Um outro grupo de agentes linfotrópicos, os herpesvírus, tem sido investigado e não parace estar relacionado à síndrome de Kawasaki. Este grupo inclui o herpesvírus humano 6,²¹ o qual se descobriu ser o agente causador da roséola infantil durante os estudos da Síndrome de Kawasaki e crianças controle.

Transmissão infreqüente pessoa a pessoa, dados de casos secundários em irmãos e gêmeos, diferenças em incidência racial e achados clínicos de vasculite e artrite sugerem que esta doença possa ser causada por algum(ns) agente(s) infeccioso(s) que leva(m) a uma síndrome imunomediada em certos indivíduos predispostos geneticamente.

Manifestações Cardiovasculares

Logo após a descrição inicial de Kawasaki, se tornou evidente que umas poucas crianças com esta síndrome morriam súbita e inesperadamente, geralmente durante a terceira ou quarta semana após o início da doença, quando pareciam estar melhorando. O óbito era em geral devido a infarto miocárdico extenso, secundário à trombose de artéria coronária em áreas com formação de aneurisma coronário ou estenose coronária² (Fig. 13-1). Atualmente é sabido, por dados ecocardiográficos e angiográficos, que cerca de 20 dos pacientes com Síndrome de Kawasaki não tratados desenvolvem anormalidades de artéria coronária, incluindo aneurismas. Dados das taxas japonesas de letalidade documentada tão baixas quanto 0,08 (T. Kawasaki, comunicação pessoal, 1989) são conseqüência do aprimoramento da terapia e do reconhecimento de casos mais leves.

As complicações cardíacas mais precoces ocorrem nos primeiros 10 dias de doença. Miocardite, ocasionalmente grave, é encontrada, em algum grau, em praticamente todos os pacientes. Achados menos comuns incluem pericardite com derrame, insuficiência mitral ou aórtica (ou ambas) e arritmias. Alterações eletrocardiográficas estão presentes em pelo menos um terço dos pacientes retificação e depressão do segmento ST, achatamento e inversão da onda T, baixa voltagem e distúrbios de condução, como bloqueio cardíaco. Após 5 semanas, estes achados geralmente desaparecem, mas arterite coronariana aguada durante as primeiras 2 semanas de doença pode levar à formação de aneurisma de artéria coronária. Através de estudos empregando ecocardiogramas diários, Kato documentou alterações na ecodensidade da parede da artéria coronária tão precoce quanto 7 dias após início da febre.²² Hirose e cols. demonstraram que a dilatação da coronária é primeiro detectada por volta do décimo dia de doença e o pico de freqüência de dilatação coronariana ou aneurisma ocorre com 4 semanas.²³ Embora a ectasia possa ser detectada mais precocemente, aneurismas coronarianos fusiformes ou saculares em geral aparecem entre o décimo oitavo e vigésimo quinto dia após o início da doença. O desenvolvimento de anormalidades coronarianas após 4 semanas é raro. A maioria dos óbitos ocorre durante o período de 2 a 12 semanas após o início da doença, geralmente por trombose de um aneurisma coronariano levando a infarto miocárdico, por miocardite aguda, ou, raramente, por ruptura de um aneurisma coronariano com hemopicárdio.

As alterações aneurismáticas das artérias coronárias podem ser resolver ou persistir. O destino dos aneurismas coronarianos na Síndrome de Kawasaki foi bem descrito por Kato et al.²⁴ Em 1 a 3 meses após o início da Síndrome de Kawasaki, 15 de todos os pacientes do estudo apresentavam evidência angiográfica de aneurisma coronariano. A repetição da angiografia 5 a 18 meses depois naqueles com anormalidades mostrou que em cerca de 50 dos pacientes o aneurisma havia se resolvido. Naqueles com anormalidades persistentes, metade tinha aneurisma menor comparado aos pacientes em seu estudo prévio, um terço teve resolução do aneurisma mas desenvolveu obstrução completa ou estenose importante, e o restante apresentou irregularidades finas das paredes das coronárias sem estenose. O trombo formado dentro dos vasos coronarianos anormais pode aumentar de tamanho com o tempo ou pode recanalizar. Está cada vez mais claro que a resolução da vasculite de artéria coronária pode resultar em estenose do vaso, e esta estenose geralmente provoca obstrução coronariana significativa e isquemia miocárdica.

As implicações da resolução angiográfica e ecocardiográfica dos achados inicialmente anormais da artéria coronária são desconhecidas. É possível que os vasos permaneçam alterados, apesar de recobrarem o calibre normal, e que estes pacientes apresentem risco de desenvolver arteriosclerose prematura e infarto miocárdico posteriormente. Estudos têm demonstrado que estes vasos freqüentemente carecem de elasticidade normal, como é demonstrado pela capacidade reduzida de dilatar com o aumento do débito cardíaco.²⁵ Estudos de acompanhamento a longo prazo são essenciais para determinar se pacientes com Síndrome de Kawasaki, que não desenvolvem anormalidades coronarianas detectáveis ou têm resolução aparentemente completa de aneurismas coronarianos, apresentariam risco aumentado de eventos isquêmicos prematuros quando adultos.

O ecocardiograma bidimensional é usado rotineiramente para detectar e acompanhar alterações em artéria coronária. As porções proximais das artérias coronarianas são mais facilmente visualizadas pela ecocardiografia do que as porções distais, mas os aneurismas na maioria das vezes surgem aproximalmente, e esta técnica demonstra mais de 90 dos aneurismas detectados pela angiografia.^23,26

Certos dados clínicos parecem ser preditivos de risco aumentado para desenvolvimento de doença de artéria coronária na Síndrome de Kawasaki. Entretanto, a ausência destes fatores de risco não abolem a necessidade de um ecocardiograma de rotina em todos os pacientes com Síndrome de Kawasaki, incluindo aqueles com baixo risco preditivo de desenvolver aneurisma. Os fatores mais fortemente preditores de doença coronariana incluem duração da febre por mais de 16 dias, recorrência da febre após um período de pelo menos 48 horas, arritmias diferentes de bloqueio cardíaco de primeiro grau, sexo masculino, idade menor que 1 ano e cardiomegalia.⁷ Indivíduos brancos do sexo masculino com menos de 1 ano têm, aparentemente, o risco mais elevado.²⁷ A prevalência de anormalidades coronarianas graves é particularmente alta entre aqueles com menos de 6 meses de idade. Outros fatores que têm sido associados ao aumento de risco no desenvolvimento de doença coronariana incluem a presença de derrame pericárdio e regurgitação mitral no ecocardiograma obtido na época da apresentação clínica,²⁸ crioprecipitados no soro²⁹ e baixa contagem de plaquetas, hematócritos e nível de albumina sérica na apresentação.³⁰ Pacientes que desenvolvem aneurisma gigante de artéria coronária, definido como tendo um diâmetro interno máximo de pelo menos 8 mm, têm maior risco de apresentar trombose coronariana, estenose e infarto miocárdico.³¹ Os infartos miocárdicos foram assintomáticos em 37 dos pacientes e geralmente ocorrem no primeiro ano de doença, apesar de 27 dos pacientes terem desenvolvido esta complicação após 1 ano.

Tratamento e Manuseio

O tratamento da Síndrome de Kawasaki tem como objetivo reduzir a inflamação no miocárdio e na parede da artéria coronária e previnir trombose através da inibição da agregação plaquetária (Quadro 13-3). Tratamento mais específico aguarda a descoberta do agente etiológico da síndrome de Kawasaki. Foi publicado um consenso sobre o manuseio da Síndrome de Kawasaki, preparado pelos participantes norte-americanos do Terceiro Simpósio Internacional Sobre Doença de Kawasaki, realizado em Tokyo em dezembro de 1988.³² Aspirina em doses de 80 a 100 mg/kg/dia (30 a 50 mg/kg/dia no Japão) tem sido usada na fase aguda da síndrome de Kawasaki para reduzir a inflamação. Atualmente está claro que aspirina e y-globulina intravenosa (IVGG) resultam em um efeito antiinflamatório bem mais rápido do que a aspirina isolada. As altas doses de aspirina geralmetne são reduzidas a doses mais baixas por volta do décimo quarto dia de doença. Pacientes com síndrome de Kawasaki aguda podem ser tratados com infusão única de 2000 mg/kg de IVGG e dose alta de aspirina (80 a 100 mg/kg/dia em quatro doses) nos 10 primeiros dias de doença. A aspirina proporciona um importante efeito antitrombótico durante a fase convalescente da doença; a dose de aspirina é reduzida a 3 ou 5 mg/kg/dia como dose única diária, começando no décimo quarto dia de doença. A aspirina é suspensa em torno de 6 a 8 semanas após o início da doença se nenhuma anormalidade coronária tiver sido detectada pelo ecocardiograma. O tratamento com aspirina deve ser interrompido se o paciente desenvolver uma doença suspeita de ser varicela ou influenza, a fim de reduzir o risco teórico de Síndrome de Reye. O uso de um agente antiplaquetário alternativo, como o dipiridamol, deve ser considerado neste intervalo se o paciente apresentar um risco particularmente alto de infarto miocárdico.

Embora a terapia com corticosteróide pareça ter valor teórico em suprimir a inflamação, um estudo comparando o tratamento com aspirina e com esteróide demonstrou aneurisma coronário em 64,7 dos pacientes tratados com esteróide em comparação com 11,1 nos pacientes tratados com aspirina.³³ Logo, os esteróides são contra-indicados no tratamento da Síndrome de Kawasaki.

Furusho foi o primeiro a utilizar IVGG no tratamento de pacientes com Síndrome de Kawasaki no Japão. Seus resultados sugeriram que 40 mg/kg/dia de IVGG durante 5 dias com aspirina (30 a 50 mg/kg/dia) era superior à aspirina isolada na prevenção do desenvolvimento de anormalidades ecocardiográficas das coronárias.³⁴ Um estudo multicentrico usou 400 mg/kg/dia de IVGG durante 4 dias com aspirina (80 a 100 mg/kg/dia) e empregou interpretação cega do ecocardiograma de acordo com um protocolo uniforme predeterminado.³⁵ Este estudo demonstrou que: anormalidades de artéria coronária foram detectadas pelo ecocardiograma 7 semanas após admissão no estudo em 14 de 79 (18) pacientes tratados com aspirina, mas em apenas 3 de 79 (4) pacientes tratados com IVGG e aspirina (p = 0,005); e ocorreu resolução significativamente mais rápida da febre e dos índices laboratoriais de inflamação no grupo tratado com IVGG. O dramático efeito antiinflamatório do IVGG na síndrome de Kawasaki aguda é, em geral, aparente dentro de poucas horas após o início da infusão. Em média 30 meses após o início da Síndrome de Kawasaki aguda, a prevalência de anormalidades de artéria coronária era de 11 no grupo de aspirina e de apenas 2 nos pacientes tratados com IVGG e aspirina.³⁶ IVGG também reduz a prevalência de anormalidades de artéria coronária a longo prazo. Além disso, anormalidades da função ventricular esquerda determinadas pelo ecocardiograma normalizaram significativamente mais rápido nos pacientes tratados com IVGG e aspirina do que nos pacientes tratados com aspirina isoladamente.³⁷

Um ensaio de fase II com 549 pacientes, comparando um regime de dose única de 2000 mg/kg/dia de IVGG mais aspirina (80 a 100 mg/kg//dia) com o tratamento com 400 mg/kg/dia de IVGG por 4 dias mais aspirina, foi realizado pelo U.S. Multicenter Kawasaki Study Group.³⁸ Duas semanas após a admissão do estudo, anormalidades coronarianas estavam presentes (pelo ecocardiograma) em 24 de 263 crianças (9,1) no grupo de 4 dias e em 12 de 260 crianças (4,6) no grupo de infusão única (p = 0,098). Quatro dos cinco pacientes que desenvolveram aneurisma coronário gigante (diâmetro interno > 8 mm) foram tratados com o regime de 4 dias. As crianças tratadas com o regime de infusão única apresentaram defervescência mais rápida, menor duração da febre e retorno mais rápido ao normal das medidas laboratoriais de inflamação aguda. Os dois grupos tiveram incidências similares de efeitos adversos, nenhum que ameaçasse a vida.

Desta forma, dose única de 2000 mg/kg/dia de IVGG com aspirina (80 a 100 mg/kg/dia) é o tratamento escolhido para pacientes com Síndrome de Kawasaki aguda, uma vez que é tão eficaz quanto o regime de 4 dias, e, bem tolerado em infusão de 10 a 12 horas, resulta em resolução mais rápida da febre e dos índices laboratoriais de inflamação aguda, podendo reduzir a duração e o custo da hospitalização por Síndrome de Kawasaki aguda. Continua a ser recomendação do U.S. Multicenter Kawasaki Study Group que todas as crianças com diagnósticos de Síndrome de Kawasaki, com 10 dias do início da febre, recebam alta dose de IVGG o mais cedo possível.

Não é claro se todas as preparações de IVGG comercialmente disponíveis são igualmente eficazes na Síndrome de Kawasaki. O produto de IVGG que foi testado mais rigorosamente nos Estados Unidos é o fabricado pela Immuno AG (Viena, Áustria), licenciado nos Estados Unidos com o nome de Iveegam.^35,38 O iveegam tem sido bem tolerado quando administrado nos ensaios clínicos multicêntricos nos EUA, com virtualmente nenhum efeito colateral grave.^35,38 Anafilaxia pode ocorrer em pacientes com deficiência grave de IgA se o produto de IVGG contiver IgA. Outros efeitos colaterais ocasionais, como calafrios ou febre, podem ser aliviados pela interrupção temporária ou diminuição da infusão. A administração de um grande volume de colóide em pacientes com síndrome de Kawasaki aguda com anormalidades de função miocárdica pode teoricamente resultar em insuficiência cardíaca, mas este não foi um problema clinicamente significativo nos ensaios multicêntricos dos EUA, talvez devido à melhora da função cardíaca que resulta prontamente da administração do IVGG. Nenhuma das preparações de IVGG comercialmente disponíveis nos Estados Unidos tem sido associada à transmissão de hepatite ou imunodeficiência humana.

A Síndrome de Kawasaki incompleta ou atípica apresenta sérios dilemas diagnósticos e terapêuticos. Uma criança que se apresenta nos 10 primeiros dias de doença com algumas características, mas não todas, da Síndrome de Kawasaki, um VHS marcadamente elevado, e talvez outros dados associados à Síndrome de Kawasaki como piúria estéril, irritabilidade ou artrite, deve ser tratada com IVGG e aspirina. A decisão de tratar uma possível Síndrome de Kawasaki atípica deve ser tomada com base em cada caso individualmente. Crianças pequenas, particularmente aquelas abaixo de 6 meses de idade, freqüentemente não manifestam critério diagnóstico completo para Síndrome de Kawasaki. Um índice particularmente alto de suspeita é necessário para o diagnóstico destes pacientes.¹² Infelizmente, estas crianças jovens com Síndrome de Kawasaki têm também risco substancialmente mais alto de desenvolver anormalidades de artéria coronária.

Algumas poucas crianças com Síndrome de Kawasaki aguda que recebem IVGG apresentam febre persistente 24 horas após o término da infusão. Alguns pacientes podem demonstrar uma defervescência inicial, mas desenvolvendo posteriormente febre recorrente após terem permanecido sem febre por 24 horas ou mais. Em ambas as circunstâncias, o possível retratamento com IVGG deve ser considerado. Experiência limitada sugere que o retratamento com IVGG é seguro e parece resultar em melhora do defeito antiinflamatório em muitos pacientes com febre recorrente ou persistente. Ainda não foi estabelecido se o retratamento diminui o risco de seqüela coronariana nestes pacientes.

Após o tratamento com IVGG, a aplicação de vacina para sarampo-caxumba-rubéola (MMR) deve ser retardada por pelo menos 5 meses (exceto durante uma epidemia de sarampo, quando é prudente administrar a vacina precocemente e repetir a vacinação em época futura), devido à persistência de anticorpos contra sarampo, adquiridos passivamente, no soro dos pacientes com Síndrome de Kawasaki por 4 a 5 meses após a terapia com IVGG.³⁹ Esquemas de administração de outras vacinações de rotina não precisam ser interrompidas.

Dipiridamol é ocasionalmente utilizado em associação à aspirina nos pacientes com aneurisma coronário, especialmente se houver suspeita de formação de trombo. Digital e diuréticos são usados conforme necessário em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva. É preciso cautela no uso de digital quando o paciente apresenta miocardite.

Pacientes com Síndrome de Kawasaki devem ser submetidos a exame físico periódico com contagem sangüínea completa, determinação do VHS e contagem de plaquetas até que estes valores retornem ao normal. Os testes de função hepática podem estar alterados durante a primeira semana da doença.

Um eletrocardiograma basal e um ecocardiograma devem ser obtidos durante a primeira semana da doença. O ecocardiograma é repetido duas a três semanas após o início da doença, já que os aneurismas coronarianos geralmente se tornam aparentes nesta época. Se o ecocardiograma for normal na terceira semana, deverá ser repetido após um mês. Se este terceiro exame não demonstrar nenhuma anormalidade, e o VHS e a contagem de plaquetas tiverem retornado ao normal, a aspirina é suspensa. O desenvolvimento de aneurisma após 6 semanas do início da doença é incomum, a menos que persista evidência clíncia de inflamação.

Se o paciente apresentar um ecocardiograma anormal durante a fase aguda ou convalescente da doença, a aspirina é mantida e as alterações acompanhadas por ecocardiogramas seqüenciais. Baixa dose de aspirina pode ser continuada indefinidamente mesmo havendo resolução do aneurisma, uma vez que o revestimento endotelial pode permanecer alterado apesar de a artéria ter retornado ao calibre aparentemente normal. Entretanto, nem todos concordam com esta abordagem, e muitas autoridades suspendem a aspirina quando o ecocardiograma se normaliza.

Em pacientes com pequeno aneurisma solitário persistente, baixa dose de aspirina deve ser administrada a longo prazo. Nestes pacientes e naqueles com anormalidades coronarianas resolvidas, não há necessidade de restrição de atividade física. Entretanto, teste de esforço deve ser considerado para estes pacientes; e estudos adicionais, como scan de perfusão miocárdica, podem ser indicados se o teste de esforço, o ecocardiograma, ou dados clínicos sugerirem isquemia miocárdica. Se for demonstrada isquemia miocárdica, a angiografia está indicada para avaliar a anatomia coronariana, a qual pode direcionar a conduta futura.

Em pacientes com aneurisma coronariano grande ou múltiplo sem obstrução, devem ser administradas drogas antiplaquetárias a longo prazo (aspirina com ou sem dipiridamol), e alguns recomendam terapia anticoagulante adicional. As atividades destes pacientes devem ser restringidas.

Um difícil problema de manuseio da Síndrome de Kawasaki é o paciente que desenvolve alterações obstrutivas em uma ou mais artérias coronárias. A obstrução pode ser causada por trombose ou estenose do vaso secundária à proliferação da íntima e fibrose. Alguns pacientes com trombo pequeno podem ser tratados apenas com anticoagulante oral. Terapia trombolítica intracoronária ou intravenosa tem sido utilizada em pacientes selecionados com trombose aguda significativa, com graus variáveis de eficácia.^40,41 No momento, existe experiência limitada com angioplastia coronária transluminal.^41,42 Kitamura reviu a experiência nacional no Japão com 170 pacientes com Síndrome de Kawasaki que foram submetidos ao enxerto de ponte coronariana de 1975 a 1991, a maioria entre 5 e 10 anos de idade.⁴³ A taxa de sobrevida destes pacientes foi de 87 em 4 anos e 45 em 10 anos. A experiência japonesa também demonstrou a superioridade das pontes de artéria mamária interna sobre as pontes de veia safena.^43,44

Referências

1. Kawasaki T: Acute febrile mucocutaneous syndrome with Iymphoid involvement with specific desquamation of the fingers and toes in chidren. Jpn J Allergy 16:178-222, 1967 [in Japanese].

2. Kawasaki T, Kosaki F, Okawa S, et al: A new infantile acute febrile mucocutaneous Iymph node syndrome (MLNS) prevailing in Japan. Pediatrics 54:271-276, 1974.

3. Melish ME, Hicks RM, Larson EJ: Mucocutaneous Iymph node syndrome in the United States. Am J Dis Child 130:599-607, 1976.

4. Taubert KA, Rowley AH, Shulman ST: A U.S. nationwide hospital survey of Kawasaki disease and acute rheumatic fever. J Pediatr 119:279-282, 1991.

5. Centers for Disease Control: Kwasaki disease – New York. MMWR 29:61-63, 1980.

6. Slovis TL, Hight DW, Philippart AI, et al: Sonography in the diagnosis and management of hydrops of the gallbladder in children with mucocutaneous Iymph node syndrome. Pediatrics 65:789-794, 1980.

7. Asai T: Evaluation method for the degree of seriousness in Kawasaki disease. Acta Paediatr Jpn 25:170-175, 1983.

8. Nakamura Y, Fyita Y, Jagai M, et al: Epidemiology of Kawasaki disease in Japan (1988). Presented at the Third International Kawasaki Disease Symposium, Tokyo, December 1988.

9. Fujiwara H, Fujiwara T, Kao T-C, et al: Pathology of Kawasaki disease in the healed state. Acta Pathol Jpn 36:857-867, 1986.

10. Salo E, Pelkonen P, Pettay O: Outbreak of Kawasaki syndrome in Finland. Acta Paediatr Scand 75:75-80, 1986.

11. Canter CE, Bower RJ, Strauss AW: Atypical Kawasaki disease with aortic aneurysm. Pediatrics 68:885-888, 1981.

12. Burns JC, Wiggins JW Jr, Toews WH, et al: Clinical spectrum of Kawasaki disease in infants younger than 6 months of age. J Pediatr 109: 759-763, 1986.

13. Rowley AH, Gonzalez-Crussi F, Gidding SS, et al: Incomplete Kawasaki disease with coronary artery involvement. J Pediatr 110:409-413, 1987.

14. Kusakawa S, Heiner DC: Elevated levels of immunoglobulin E in the acute febrile mucocutaneous Iymph node syndrome. Pediatr Res 10:108-111, 1976.

15. Burns JC, Glode MP, Clark SH, et al: Coagulopathy and platelet activation in Kawasaki syndrome: identification of patients at high risk for development of coronary artery aneurysms. J Pediatr 105:206-211, 1984.

16. Bell DM, Rink EW, Nitzkin JL, et al: Kawasaki syndrome: description of two outbreaks in the United States. N Engl J Med 304:1568-1575, 1981.

17. Fujita Y, Nakamura Y, Sakata K, et al: Kawasaki disease in families. Pediatrics 84:666-669, 1989.

18. Kato S, Kimura M, Tsuji K, et al: HLA antigens in Kawasaki disease. Pediatrics 61:252-255, 1978.

19. Matsuda I, Hattori S, Hagata N, et al: HLA antigens in mucocutaneous Iymph node syndrome. Am J Dis Child 131:1417-1418, 1977.

20. Melish M: Kawasaki syndrome. Pediatr Ann 11:255-268, 1982.

21. Messner C, Fulton D, Sanderlin K, Pellett P: Human herpesvirus-6 and the etiology of Kawasaki disease. Presented at the Third International Kawasaki Disease Symposium, Tokyo, December 1988.

22. Kato H: Data presented at the First International Kawasaki Symposium, Hawaii, January 1984.

23. Hirose O, Misawa H, Kamiya Y, et al: Two dimensional echocardiography of coronary artery in Kawasaki disease (MCLS): detection, changes in acute phase, and follow-up observation of the aneurysm. J Cardiogr 11:89-104, 1981 [in Japanese; English abstract].

24. Kato H, Ichinose E, Yoshioka F, et al: Fate of coronary aneurysms in Kawasaki disease: serial coronary angiography and long-term follow-up study. Am J Cardiol 49:1758-1766, 1982.

25. Tomita Y, Baba K, Fukaya T, et al: Coronary arterial response to intracoronary nitroglycerin in Kawasaki disease [abstract]. In Proceedings of the Second World Congress of Pediatric Cardiology. New York, Springer-Verlag, 1985.

26. Yoshikawa J, Yanagihara K, Owaki T, et al: Crosssectional echocardiographic diagnosis of coronary artery aneurysms in patients with the mucocutaneous Iymph node syndrome. Circulation 59:133-139, 1979.

27. Shulman ST, McAuley JB, Pachman LM, et al: Epidemiology of Kawasaki syndrome in an urban U.S. area with a small Asian population. Am J Dis Child 141:420-425, 1987.

28. Gidding SS, Duffy CE, Pajcic S, et al: Usefulness of echocardiographic evidence of pericardial effusion and mitral regurgitation during the acute state in predicting development of coronary arterial aneurysms in the late stage of Kawasaki disease. Am J Cardiol 60:76 -79, 1987.

29. Herold BC, Davis AT, Arroyave CM, et al: Cryoprecipitates in Kawasaki syndrome: association with coronary artery aneurysms. Pediatr Infect Dis J 7:255-257, 1988.

30. Nakano H, Ueda K, Saito A, et al: Scoring method for identifying patients with Kawasaki disease at high-risk of coronary aneurysm. Am J Cardiol 58:739-742, 1986.

31. Nakano H, Ueda K, Saito A, et al: Repeated quantitative angiograms in coronary arterial aneurysm in Kawasaki disease. Am J Cardiol 56:846-851, 1985.

32. Shulman ST (ed), et al: Management of Kawasaki syndrome: a consensus statement prepared by North American participants of the Third International Kawasaki Disease Symposium, Tokyo, Japan, December 1988. Pediatr Infect Dis J 8:663-667, 1989.

33. Kato H, Koike S, Yokoyama T: Kawasaki disease: effect of treatment on coronary artery involvement. Pediatrics 63:175-179, 1979.

34. Furusho K, Kamiya T, Kaano H, et al: High-dose intravenous gammaglobulin for Kawasaki disease. Lancet 2:1055-1058, 1984.

35. Newburger JW, Takahashi M, Burns JC, et al: The treatment of Kawasaki syndrome with intravenous gammaglobulin. N Engl J Med 315:341-347, 1986.

36. Takahashi M, Newburger JW, for the Multicenter Kawasaki Syndrome Study Group: Long-term follow up of coronary abnormalities in Kawasaki syndrome treated with and without IV gamma globulin. Circulation 82(Suppl III):717, 1990.

37. Newburger JW, Sanders SP, Burns JC, et al: Left ventricular contractility and function in Kawasaki syndrome. Circulation 79:1237-1246, 1989.

38. Newburger JW, Takahashi M, Beiser AS, et al: A single infusion of intravenous gamma globulin compared to four daily doses in the treatment of acute Kawasaki syndrome. N Engl J Med 324:1633-1639, 1991.

39. Mason WH, Takahashi M:Kinetics of intravenous gammaglobulin in Kawasaki syndrome. Presented at the Third International Kawasaki Disease Symposium, Tokyo, December 1988.

40. Terai M, Ogata M, Sugimoto K, et al: Coronary arterial thrombi in Kawasaki disease. J Pediatr 106:76-78, 1985.

41. Sonobe T, Kataoka T, Kawasaki T: Percutaneous transluminal coronary reperfusion and intravenous coronary thrombolysis in Kawasaki Disease.Presented at the Third International Kawasaki Disease Symposium, Tokyo, December 1988.

42. Echigo S: Percutaneous transluminal coronary angioplasty for the children with coronary artery lesion due to Kawasaki disease. Presented at the Third International Kawasaki Disease Symposium, Tokyo, December 1988.