Capítulo 10 - Uso Clínico e a Farmacologia da Digital

Edgar Haber
Robert Arnold Johnson
George A. Beller

Deu-se há pouco o 2001 aniversário da publicação do clássico de William Withering, An Account of the Foxglove and Some of Its Medical Uses.¹²⁷ Sua notável série de observações clínicas documentou os efeitos benéficos e tóxicos da digital e instituiu-a como um dos poucos remédios disponíveis aos médicos verdadeiramente eficazes, antes do florescimento da farmacologia na era moderna. E mesmo a despeito das incontáveis investigações publicadas, continua a existir controvérsia a respeito do papel deste agente no tratamento da doença cardíaca.

Quem Deve Tomar Digital?

Insuficiência Cardíaca e Ritmo Sinusal

Em 1919, Henry Christian refutou a crença, então prevalente, de que a digital só era benéfica em pacientes com insuficiência cardíaca quando esta se acompanhava de fibrilação atrial.^27,29 Ele descreveu três pacientes com insuficiência cardíaca, em ritmo sinusal normal, que melhoraram após a instituição da terapia com digital. As observações de Christian foram confirmadas posteriormente por uma série de estudos clínicos em que se utilizou a digital por via oral.^58,78,84,118 Após o advento do cateterismo cardíaco, a demonstração de que uma preparação de glicosídeo digitálico parenteral pode aumentar o débito cardíaco e reduzir a pressão de enchimento ventricular em pacientes com insuficiência cardíaca com ritmo sinusal normal também ajudou a confirmar o trabalho de Christian.^{44,43,59,71,98} Estes estudos hemodinâmicos corroboraram o conceito de que o efeito terapêutico da digital devia-se, ao menos em parte, a uma ação inotrópica positiva direta sobre o coração. Inicialmente não se sabia ao certo se a digital tinha um efeito inotrópico positivo em pacientes que não apresentavam insuficiência cardíaca, pois pacientes em ritmo sinusal normal, sem insuficiência cardíaca, não apresentam um aumento no débito cardíaco após a administração da digital.^60,71,104 De qualquer modo, investigações realizadas mais tarde, tanto em animais experimentais quanto em seres humanos, utilizando um índice mais sensível do estado contrátil do que o oferecido unicamente pelas mensurações hemodinâmicas, revelaram que a administração da digital ocasionava uma contratilidade cardíaca aumentada, mesmo na ausência de insuficiência cardíaca.^37,85,115. Mais de seis décadas se passaram desde a publicação do artigo de Christian e o uso das preparações digitálicas no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca, com ou sem fibrilação atrial, tornou-se tanto um lugar comum que, de acordo com um estudo, 15% de todos os pacientes admitidos num hospital geral haviam recebido uma preparação digitálica.¹² No entanto, acumularam-se evidências de que a administração da digital não ocasiona efeitos benéficos em qualquer paciente com insuficiência cardíaca. Talvez o exemplo mais dramático seja a insuficiência cardíaca causada por miocardiopatia hipertrófica, com obstrução dinâmica do trato de saída do ventrículo esquerdo. Pacientes portadores deste distúrbio podem apresentar deterioração hemodinâmica adicional em conseqüência de elevada obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo, quando se administra digital.²¹ Um segundo exemplo é a estenose mitral acompanhada de ritmo sinusal normal, um complexo no qual a hipertensão atrial esquerda não é aliviada pela administração da digital.⁹ Além do mais, mesmo quando os portadores de miocardiopatia hipertrófica obstrutiva ou estenose mitral não são considerados, nem todo paciente com insuficiência cardíaca e ritmo sinusal normal se beneficia com a digital.

Numa série de artigos publicados entre 1968 e 1986, por exemplo, observou-se que a digital foi benéfica somente numa minoria dos pacientes estudados.^{4,30,36,38,46,50,67,88,116,126} o motivo para a pequena taxa de resposta não é o fato de que a digital perde seu efeito durante a administração crônica. Na verdade, Arnold e colaboradores demonstraram que se a digital promove de todo uma melhora, o efeito é mantido durante a administração a longo prazo.⁵ Acreditamos que existam quatro fatores responsáveis pelos resultados dos estudos citados. Primeiro, é comum haver um diagnóstico errado de insuficiência cardíaca, especialmente em pacientes ambulatoriais. Em uma revisão feita em pacientes ambulatoriais que usam digital, acompanhados em nossa instituição, descobrimos ser improvável que um terço deles esteja sofrendo de insuficiência cardíaca, muito embora este diagnóstico fosse o motivo da administração da digital. Segundo, o benefício clínico da digital não pode ser detectado pelo investigador ou pelo paciente, se a severidade da insuficiência cardíaca for suficientemente reduzida pelo tratamento com diurético.^46,75 Terceiro, como discutiremos ainda, acreditamos que a causa da insuficiência cardíaca constitua um determinante principal da resposta à digital. Se estivermos corretos, em muitos pacientes idosos ambulatoriais a insuficiência cardíaca é causada por distúrbios para os quais o tratamento com digital é ineficaz. Quarto, em pacientes nos quais pode-se demonstrar melhora produzida pela digital, é tão igualmente freqüente ou talvez mais comum observar um benefício mínimo, detectável somente por um protocolo bem cuidadosamente planejado, envolvendo grande número de pacientes, do que uma grande melhora.⁷⁵

Interpretamos o conhecimento presentemente disponível da seguinte maneira. Se as manifestações clínicas e radiológicas da insuficiência cardíaca forem eliminadas por uma dose pequena ou moderada de uma droga diurética, o médico não observará nenhuma vantagem acrescentando digital, qualquer que seja a causa da insuficiência cardíaca.^46,75 Em presença de insuficiência cardíaca causada por miocardiopatia dilatada, tanto na sua forma idiopática quanto naquela resultante de múltiplos infartos, pode-se esperar uma melhora com o tratamento pela digital (Fig. 10-1).⁷⁵ O mesmo é verdadeiro quando a insuficiência cardíaca tiver resultado de um distúrbio que imponha uma extraordinária pós-carga, tal como a hipertensão não-controlada, estenose de valva aórtica ou coarctação aórtica, embora o tratamento com digital, nestes casos, seja somente uma medida contemporizadora até que o distúrbio primário possa ser corrigido.^{21,27,44,58,59,88} Com base em evidências menos numerosas, concluímos que a administração da digital não melhora a insuficiência cardíaca causada pela miocardiopatia hipertrófica, tanto do tipo obstrutivo quanto não-obstrutivo, amiloidose cardíaca ou isquemia recorrente* (Fig. 10-2).⁷⁵ a miocardiopatia hipertrófica freqüentemente é do tipo não-obstrutivo, resultando geralmente de uma hipertensão preexistente, mas, na época, controlada em pacientes idosos, especialmente do sexo feminino. Pode ser uma causa muito comum de insuficiência cardíaca em pacientes ambulatoriais. Não recomendamos a administração da digital em pacientes portadores de miocardiopatia hipertrófica. A presença de uma terceira bulha ventricular esquerda é o melhor pré-indicador de uma resposta benéfica à administração da digital em um paciente com insuficiência ventricular esquerda.⁷⁵ Isto ocorre provavelmente porque a existência de uma terceira bulha reflete a presença de dois determinantes separados de responsividade à digital. Primeiro, cada um dos distúrbios para os quais a digital é inequivocadamente benéfica caracteriza-se pela dilatação ventricular, e uma terceira bulha é mais típica daqueles distúrbios nos quais há uma dilatação ventricular esquerda. O ventrículo esquerdo encontra-se, no máximo, discretamente dilatado em cada um dos distúrbios para os quais a digital não é benéfica. Segundo, a presença de uma terceira bulha de origem ventricular esquerda confirma o diagnóstico de insuficiência cardíaca esquerda, definida pela presença de hipertensão atrial esquerda, exceto em indivíduos jovens.¹⁰⁰ A "regra da terceira bulha" da eficácia da digital não foi testada em pacientes cuja insuficiência cardíaca resulta de sobrecarga de volume do ventrículo, tal como na regurgitação aórtica ou mitral, defeito septal ventricular ou canal arterial pérvio que apresentam uma terceira bulha, mas nos quais o efeito da digital não está definido. Há um estudo que relata o efeito da digital em lactentes portadores de uma anastomose esquerda-direita, mas os resultados são invalidados por uma definição inconsistente de insuficiência cardíaca¹⁴ A terceira bulha pode ou não desaparecer, uma vez iniciado o tratamento com digital, nos pacientes em que a droga é benéfica. Nossos pontos de vista sobre os benefícios esperados com a digital encontram-se resumidos no Quadro 10-1. Estes comentários baseiam-se na presunção de que o coração do paciente encontra-se em ritmo sinusal. A digital ainda é, na maioria das circunstâncias, a melhor droga para controlar a resposta ventricular na fibrilação atrial, especialmente se há insuficiência cardíaca concomitante.

Digital e Infarto Agudo do Miocárdio

Embora Herrick tenha defendido, já no ano de 1912, o tratamento com digital em pacientes com infarto agudo do miocárdio, continua havendo considerável controvérsia a respeito das indicações e eficácia da digital nestes pacientes. Os resultados de estudos em animais que receberam digital após oclusão coronária experimental são conflitantes.^33,70 Se a digital é administrada na fase aguda do infarto miocárdico a pacientes com pouca ou nenhuma insuficiência cardíaca clínica, é improvável que haja um benefício hemodinâmico significante.^7,62,80,99 Por outro lado, o tratamento com digital pode ser de grande valor durante a fase aguda do infarto miocárdico complicado por taquiarritmias atriais, particularmente a fibrilação atrial. Neste caso, o benefício ocorre, em grande parte, em conseqüência da correção do distúrbio de ritmo ou do controle da freqüência da resposta ventricular à fibrilação atrial. A digital talvez seja benéfica também quando os sinais de insuficiência cardíaca se acompanham de cardiomegalia e elevação da pressão telediastólica ventricular esquerda significativas.⁸⁹ Mesmo neste caso, entretanto, existem poucos estudos em seres humanos que indiquem nitidamente uma melhora abrupta na performance ventricular esquerda com a digitalização. Pelo contrário, tem sido demonstrado que a administração intravenosa de digital pode ser prejudicial. Os glicosídeos digitálicos produzem vasoconstrição periférica, efeito provavelmente mediado pelo sistema nervoso central. Pode ocorrer deterioração hemodinâmica súbita devido à vasoconstrição induzida pela digital e o aumento na pré-carga,⁸² que produz um aumento na pressão telediastólica do ventrículo esquerdo (insuficiência ventricular esquerda).⁶² Se for administrada digital em cães sem insuficiência cardíaca, submetidos a oclusão coronária experimental, a extensão e a severidade da lesão isquêmica podem aumentar. Este efeito adverso pode estar relacionado à maior demanda miocárdica de oxigênio, engendrada pelo efeito inotrópico positivo da droga. ⁸¹ Em pacientes com infarto agudo que apresentem insuficiência cardíaca esquerda leve, evidenciada pela presença de estertores bibasais, um galope com B₃, e redistribuição do fluxo venoso na região pulmonar superior, administramos diuréticos, isoladamente ou em associação com vasodilatadores (ver Cap. 12). A digital é administrada a pacientes com arritmias supraventriculares. Existem poucos dados na literatura ou em nossa experiência que sugiram que o tratamento com digital seja útil para o paciente em choque cardiogênico. Algumas autoridades sugeriram que pacientes com coronariopatia podem apresentar intoxicação com concentrações séricas mais baixas de digoxina ou digitoxina do que pacientes sem coronariopatia.¹⁰⁵ Não se determinou definitivamente se pacientes com infarto agudo do miocárdio são mais sensíveis a efeitos arritmogênicos da digital. Uma observação perturbadora é que há um aparente aumento na mortalidade de pacientes que tomam digital, após terem alta em conseqüência de infarto miocárdico.^17,18,24,90

Em um estudo de 504 pacientes durante três anos, 45% dos quais estavam tomando digital, a taxa de sobrevida cumulativa dos pacientes digitalizados foi significativamente menor do que a daqueles que não tomavam digital. No entanto, os pacientes digitalizados eram mais velhos e mais suscetíveis de terem tido um infarto prévio, insuficiência ventricular esquerda intra-hospitalar, cardiomegalia, fibrilação atrial ou arritmias ventriculares. De fato, quando se fez um ajuste para tratar a fibrilação atrial e para a insuficiência ventricular esquerda, a relação entre digital e sobrevida era somente de significância limítrofe.¹⁶ Em outro estudo de 1.921 pacientes, houve também uma mortalidade maior em pacientes que estavam em uso de digital, mas neste caso, também, os pacientes digitalizados eram mais velhos e doentes. Quando foram afastadas as variáveis independentes indicativas de mortalidade, a digital não continuou a ser um indicador de mortalidade excessiva.²⁴ Assim, não existe evidência nítida de que a digital esteja contra-indicada no paciente com infarto. De fato, estes estudos podem ser criticados porque os subgrupos suscetíveis de se beneficiarem com o tratamento pela digital não foram identificados.

Digital e Angina de Peito

A combinação de digoxina e propranolol pode mostrar-se eficaz em reduzir a freqüência de episódios anginosos em pacientes com coronariopatia e leve insuficiência ventricular esquerda.³² Esta combinação de drogas pode ser particularmente benéfica em pacientes com angina de decúbito, nos quais a isquemia resulta, em grande parte, de um aumento abrupto no volume ventricular esquerdo e, conseqüentemente, na tensão da parede, quando o volume de sangue é deslocado para o interior do tórax ao se assumir a posição supina. Verificou-se em um estudo que a ouabaína intravenosa melhorou a hemodinâmica ventricular esquerda durante o exercício em pacientes com angina de peito, mas a droga não modificou consistentemente a tolerância ao exercício ou o produto pressão-freqüência ventricular esquerda, naqueles em que ocorreu a angina.⁵² Em outro estudo, a administração diária de digoxina não apresentou qualquer benefício em pacientes portadores de angina que tinham um coração de tamanho normal e não apresentavam angina noturna, e, em alguns pacientes, a angina, na verdade, piorou.⁵⁷ Devido a suas propriedades antianginosas, bem como de redução da pós-carga, a nifedipina pode representar uma escolha melhor neste tipo de paciente do que um glicosídeo digitálico.

Digital e Doença Pulmonar

O uso de digital em pacientes com doença pulmonar é controverso.^55,87 Pacientes com pneumopatia que não apresentam insuficiência cardíaca manifesta não obtêm quaisquer benefícios marcantes com a administração de digital. A digital pode intensificar a função inotrópica do ventrículo direito, comprometido pela pós-carga, e deste modo, ser eficaz em melhorar a insuficiência cardíaca no cor pulmonale.^45,65 Sugere-se no entanto, o uso de cautela no caso da realização de uma digitalização abrupta rápida, pois relatou-se que alguns pacientes apresentam piora de hipoxemia, em conseqüência de um aumento abrupto na resistência vascular pulmonar induzida pela digital.⁸ Pacientes com pneumopatia aguda ou crônica podem ser mais suscetíveis aos efeitos tóxicos dos glicosídeos cardíacos do que pacientes com função pulmonar normal. Relatou-se que a hipoxemia aguda induzida experimentalmente em animais associa-se com um baixo limiar para ocorrência de distúrbios do ritmo por intoxicação digitálica. Por exemplo, a hipoxemia aguda em cães não-anestesiados, com função cardíaca normal, produz uma diminuição em 10% na dose de ouabaína necessária para produzir arritmias cardíacas, ao passo que cães submetidos a períodos de hipoxia crônica (7-14 dias) não apresentam uma diminuição significante de seu limiar para alterações do ritmo por intoxicação.^10,11 Em um estudo clínico prospectivo realizado em 931 pacientes consecutivos admitidos num serviço médico, 53% de pacientes com intoxicação digitálica tinham pneumopatia aguda ou crônica, com parados a 32% sem manifestação de intoxicação.¹² A hipoxemia, por si só, provavelmente não é inteira mente responsável pela sensibilidade aumentada ao efeitos tóxicos da digital, que se observa em paciente com doença pulmonar. Outros fatores concomitante que podem contribuir incluem a doença ventricular esquerda, insuficiência renal, outras anormalidade bioquímicas, tais como hipocalemia, e uma função adrenérgica exacerbada, tal como se observa após administração de drogas simpaticomiméticas.

Digital e Função Tireoidiana

Sabe-se que a função tireoidiana do paciente influencia a resposta cardíaca à digital. A meia-vida da digoxina encontra-se prolongada em pacientes hipotireóideos e reduzida em pacientes tireotóxicos.⁴¹ Uma possível explicação para a aparente resistência à digital em pacientes com hipertireoidismo é a de que o hiperfuncionamento da tireóide se associa com um aumento na atividade da ATPase, Na⁺, K⁺ dependente no miocárdio, o receptor farmacológico dos glicosídeos cardíacos.³⁵ Assim, é provável que seja preciso mais digital para inibir a enzima, até um nível em que haverá um inotropismo aumentado. Sempre se deve considerar o diagnóstico de hipertireoidismo em um paciente no qual a diminuição da resposta ventricular à fibrilação atrial necessita de uma dose incomumente grande de digoxina. Em pacientes com hipertireoidismo, a dosagem de digoxina deve ser reduzida, mesmo quando a função renal não estiver comprometida.

Tratamento de Arritmias Cardíacas

Os efeitos eletrofisiológicos da digital sobre o músculo cardíaco variam consideravelmente conforme a dose, o tipo de tecido cardíaco envolvido e o grau de atividade autônoma e neural.⁶³ Em uma baixa concentração de digital, quando os efeitos inotrópicos da droga tornam-se inicialmente evidentes, o potencial de repouso, a amplitude do potencial de ação e a duração da despolarização e da repolarização encontram-se inalteradas. Havendo maior concentração de digital, ocorrem queda progressiva do potencial de repouso, achatamento da curva ascendente do potencial de ação (fase 0), encurtamento do período de platô (fase 2) e aumento da freqüência da despolarização diastólica espontânea. Estes efeitos eletrofisiológicos alteram a automaticidade, velocidade de condução e duração do período refratário das células musculares cardíacas. Os glicosídeos cardíacos diminuem a velocidade de condução e a duração do período refratário nos átrios e ventrículos, e diminuem a velocidade de condução e aumentam a duração do período refratário no nódulo atrioventricular (AV). A redução da velocidade de condução no nódulo AV, promovida pela digital, é de importância terapêutica primária para a diminuição da freqüência de resposta ventricular na fibrilação atrial. As concentrações terapêuticas dos glicosídeos digitálicos têm pouco efeito direto sobre a automaticidade de qualquer foco cardíaco, mas as concentrações tóxicas aumentam a automaticidade de focos acessórios nos átrios, junção AV e células ventriculares de Purkinje. É curioso, no entanto, que a digitalização freqüentemente converta o ritmo de pacientes com fibrilação atrial em sinusal. Em indivíduos normais, a digital não diminui a freqüência sinusal em mais do que 5 a 15 bpm. Esta ação é resultante, essencialmente, do efeito vagotônico da droga. Em pacientes cuja insuficiência cardíaca houver respondido à digital, a diminuição da freqüência cardíaca é atribuída tanto à diminuição do tônus simpático excessivamente intenso, à medida que o débito cardíaco é aumentado, quanto à estimulação vagal. A digital é claramente útil no tratamento de vários tipos de arritmias cardíacas supraventriculares, como se aborda no Cap. 5.

O uso de digital está contra-indicado em alguns pacientes com síndrome de Wolff-Parkinson-White, como discutido no Cap. 6. Os batimentos ventriculares prematuros podem ser resultantes da insuficiência cardíaca e podem desaparecer se a mesma puder ser revertida pela terapia com digital. Em alguns pacientes, a digital produz uma redução na freqüência de batimentos ventriculares prematuros, mesmo se a função ventricular esquerda for normal ou quase normal.⁵⁴

Farmacocinética dos Glicosídeos Digitálicos

Nosso conhecimento sobre os padrões farmacocinéticos dos glicosídeos habitualmente utilizados aumentou bastante por estudos empregando drogas marcadas por radioatividade e pela capacidade recentemente desenvolvida de se medirem concentrações da ordem de nanogramas de digoxina, digitoxina e ouabaína, através de técnicas químicas e de radioimunoensaio. O Quadro 10-2 resume os dados atuais relacionados a absorção, início de ação, eliminação e dosagem habitual dos glicosídeos cardíacos mais comumente utilizados. Embora a digital se encontre disponível em muitas formas, a digoxina é a preparação mais amplamente utilizada nos Estados Unidos. A quantidade de pacientes que usam digitoxina diminuiu marcantemente na última década. Métodos radioisotópicos mostram que 75 a 80% da digoxina oral, administrada na forma de comprimidos, são absorvidos.₃₉ A absorção da droga por via oral é quase completa, embora os pacientes portadores de síndrome de má-absorção possam absorver a digoxina de modo incompleto.⁵⁶ Certas drogas, tais como a colestiramina,²² caolim e pectina, antiácidos não-absorvíveis e a neomicina, também podem interferir na absorção da digoxina. Em alguns indivíduos, a digoxina pode ser inativada por bactérias gastrintestinais, que a reduzem, a nível intestinal, a metabólitos inativos.⁷⁷ Portanto, em certos pacientes que apresentam níveis séricos inesperadamente baixos de digoxina, o tratamento antibiótico com eritromicina ou tetraciclina pode ocasionar um nível sérico uniforme mais elevado dessa droga. Somente cerca de 20% da digoxina encontram-se ligados às proteínas plasmáticas, sendo sua excreção predominantemente inalterada através dos rins, exceto na presença de insuficiência renal avançada. Embora a ligação da digoxina às proteínas não seja muito expressiva, não é possível remover do sangue quantidades significativas desta droga por hemodiálise ou diálise peritoneal.¹ Na presença de função renal normal, a digoxina possui meia-vida média de 36 horas, resultando na perda de 37% dos estoques corporais totais diariamente. Embora a digoxina seja excretada na urina predominantemente de forma inalterada, certos pacientes excretam uma quantidade significante de di-hidrodigoxina, um metabólito inativo. A excreção renal de digoxina é proporcional à taxa de filtração glomerular e, portanto, à depuração da creatinina. A secreção tubular renal parece proporcionar uma importante via para a eliminação da digoxina e, portanto, não é surpreendente que a depuração renal desta droga exceda a da creatinina. Steiness¹¹⁷ relatou que aproximadamente 50% da eliminação renal da digoxina ocorrem através de secreção tubular ativa. O uso de vasodilatadores na insuficiência cardíaca congestiva pode aumentar a secreção tubular renal de digoxina, sendo responsável por aproximadamente dois terços da eliminação renal da mesma²⁸ Existe recirculação entero-hepática de digoxina, porém ela só ocorre com aproximadamente 7 a 12% da dose administrada e não é clinicamente significativa. Em pacientes com insuficiência renal, a reduzida depuração de digoxina aumenta a importância da eliminação hepática. O metabolismo que ocorre na primeira passagem pelo fígado não parece influenciar significativamente a absorção da digoxina e a presença de doença hepática não parece afetar a farmacocinética da droga.¹²⁸ Setenta a oitenta por cento da droga ficam biodisponíveis, com a melhor formulação absorvível por via oral. Se for instituída uma terapia de manutenção sem uma dose de ataque, atinge-se um nível uniforme em cerca de sete dias, ou quatro a cinco meias-vidas, em pacientes com função renal normal.⁸¹ É razoável iniciar o tratamento com digoxina só com a dose de manutenção diária, em um paciente que não esteja necessitando de um efeito imediato da droga, evitando, deste modo, os riscos de uma dose de ataque da droga num período de 24 horas.

Devido à meia-vida mais longa de sete dias, a digitoxina necessita de aproximadamente 35 dias para atingir uma concentração uniforme, quando é iniciada sem uma dose de ataque. Quase 100% da digitoxina são absorvidos pelo trato gastrintestinal. Ao contrário da digoxina, a digitoxina liga-se em 97% à albumina sérica, é intensamente metabolizada pelo fígado e é excretada principalmente na urina, na forma de metabólitos inativos. A recirculação entero-hepática de digitoxina é aproximadamente quatro vezes à da digoxina. A administração concomitante de colestiramina diminui a meia-vida da digitoxina, presumivelmente por interferir com a reabsorção enteroepática.²⁵ A utilidade clínica da colestiramina no tratamento da intoxicação causada pela digitoxina, no entanto, é baixa. O metabolismo hepático de muitas drogas depende de enzimas que convertem drogas relativamente lipossolúveis em metabólitos que são então excretados na urina ou bile. As oxidases hepáticas hidroxilam os esteróides naturais e a digitoxina, a qual é formada de um núcleo esteróide, com um anel lactona de cinco membros, insaturado, em C17. A atividade destas enzimas pode ser aumentada por drogas tais como os barbitúricos, anti-histamínicos, hipoglicemiantes orais, anticonvulsivantes e agentes uricosúricos. Solomon e Abrams¹¹⁴ observaram que o uso terapêutico concomitante de digitoxina e fenobarbital, fenitoína ou fenilbutazona resultou em marcante diminuição na concentração plasmática uniforme de digitoxina, um efeito que é atribuído a um aumento na taxa do metabolismo do gliconato. Quando se interrompeu o tratamento com estas drogas, a concentração plasmática de digitoxina retornou aos valores basais. Estas interações provavelmente têm importância clínica se a dose diária de digitoxina for aumentada por causa de menores concentrações plasmáticas e, neste caso, não é adequadamente reduzida com a interrupção destas drogas.

É valioso ter-se um conhecimento detalhado da farmacocinética ao selecionar uma dose de manutenção adequada de digoxina ou digitoxina, e a escolha da dose pode agora ser auxiliada por esquemas determinados por computador. As doses necessárias de digoxina são dependentes de fatores tais como função renal e volume de distribuição ou massa corporal magra. Como a concentração de digoxina é bem baixa no tecido adiposo, os pacientes obesos não apresentam um volume de distribuição aumentado, e como o músculo esquelético é o principal reservatório de distribuição da digoxina, a massa corporal magra é o fator determinante do volume de distribuição. Essa massa encontra-se reduzida em indivíduos de pequena envergadura, nos idosos, pacientes Com insuficiência renal e nos portadores de doença pulmonar obstrutiva crônica. Pacientes com insuficiência cardíaca apresentam depuração retardada de digoxina, bem como um reduzido volume de distribuição da droga⁹⁴ e uma diminuição em sua eliminação devida a uma redução na depuração renal. A digitoxina precisa ser interrompida três dias antes da substituição pela digoxina, para evitar a intoxicação digitálica, a qual pode ocorrer caso os efeitos da nova droga se superponham aos da antiga.

Concentração Plasmática

William Withering, por volta de 1786, observou que as manifestações terapêuticas e tóxicas da digital relacionavam-se à sua dose. Mais recentemente, tem-se correlacionado a concentração sérica da droga com as manifestações cardíacas da sua toxicidade. Agora encontram-se amplamente disponíveis testes clínicos das concentrações plasmáticas de vários glicosídeos digitálicos.^{12,42,107,109,110} Nos adultos com resposta clínica aparentemente benéfica à digoxina, que não apresentam evidência clínica de intoxicação, as concentrações séricas de digoxina geralmente são de 0,5 a 2,0 ng/ml, mas aproximadamente 10% dos pacientes que não apresentam evidências de intoxicação têm níveis séricos na faixa dos 2 a 4 ng/ml. A concentração sérica média de digoxina em pacientes que tomam 0,25 ng/dia da mesma, é de 1,2 ± 0,4 ng/ml, enquanto pacientes que tomam 0,5 ng/dia têm uma concentração de 1,5 ± 0,4 ng/ml. Pacientes que tomam 0,1 mg de digitoxina, diariamente, têm uma concentração média de 17 ± 6 ng/ml. A administração de folha de digital, numa dose de 0,1 g por dia, produz a mesma concentração sérica de digitoxina que 0,1 mg por dia de digitoxina na forma cristalina. A digitoxina é o constituinte principal da folha da digital.

Quando há evidência clínica de intoxicação digitálica, as concentrações plasmáticas de digoxina usualmente são maiores do que 2,0 ng/ml. Dez por cento dos pacientes, entretanto, manifestam a intoxicação com concentrações plasmáticas inferiores a esta. Geralmente surge toxicidade cardíaca em pacientes que tomam digitoxina, quando há concentrações plasmáticas de aproximadamente 25 ng/ml ou mais, mas como ocorre com relação à digoxina, existe uma considerável superposição nas concentrações plasmáticas de pacientes intoxicados e não-intoxicados.

Deve-se enfatizar que a concentração plasmática de um glicosídeo digitálico é somente um dentre muitos determinantes da toxicidade e nunca deve ser utilizada como um guia absoluto na escolha da dose da digital. Uma série de alterações fisiológicas no paciente pode tornar o miocárdio mais ou menos sensível aos glicosídeos digitálicos, como debatido anteriormente, e precisam ser levadas em consideração ao se avaliar um nível plasmático de um glicosídeo digitálico específico. Por exemplo, alguns pacientes mais jovens com mínima doença cardiovascular subjacente, e que estejam sendo tratados de uma arritmia, tal como o flutter atrial, podem ser mantidos com uma concentração plasmática de digoxina que seria considerada tóxica para outros pacientes. Os lactentes toleram doses maiores de digoxina em relação ao peso e superfície corporais do que indivíduos adultos, e os lactentes com insuficiência cardíaca congestiva podem precisar até mesmo de mais digital.¹⁴ O paciente idoso com doença cardiovascular avançada pode apresentar intoxicação com um nível plasmático de glicosídeo digitálico considerado terapêutico para um paciente mais jovem. Se ocorre intoxicação com uma concentração plasmática de digoxina inferior a 2 ng/ml ou uma concentração de digitoxina inferior a 10 ng/ml, usualmente existe hipocalemia, hipomagnesemia, hipercalcemia, hipoxemia, hiperatividade do sistema nervoso autônomo ou um estado avançado de descompensação cardiovascular. Uma situação clínica comum e perigosa é a administração de uma dose constante de digoxina a despeito de uma deterioração gradativa da função renal, levando a uma intoxicação com uma dose que era previamente bem tolerada. Embora a concentração plasmática de digoxina seja excessivamente sensível à função renal, a da digitoxina não o é, pois, como se indicou anteriormente, a digoxina é amplamente excretada pelo rim, ao passo que a digitoxina é amplamente metabolizada pelo fígado.

Ao avaliar a concentração plasmática de um glicosídeo digitálico, é importante levar em consideração o pico transitório que ocorre na concentração plasmática no período pós-absortivo imediato, e para se fazer a estimativa dos níveis plasmáticos durante a administração crônica devem-se retirar amostras de sangue logo antes de uma dose de digoxina ou digitoxina. A má-absorção da digoxina é relativamente comum e pode ocorrer sem manifestações concomitantes de síndrome disabsortiva. É desnecessário realizar a mensuração freqüente da concentração plasmática da digoxina num paciente que esteja tomando a droga. As situações clínicas nas quais o conhecimento da concentração plasmática da digoxina é necessário são: (1) quando se suspeita de intoxicação digitálica; (2) quando o nível de digitalização é desconhecido, como por exemplo, em pacientes com insuficiência cardíaca avançada ou doença hepática ou renal grave, nas quais deseja-se o efeito máximo, mas em que se precisa evitar a intoxicação; (3) quando pacientes que absorvem mal a digoxina precisam ser tratados; (4) no caso de ingestão acidental ou suicida de digital; (5) quando se suspeita de uma inobservância à dose prescrita; (6) quando não se obtém a história de digitalização prévia ou quando o glicosídeo anteriormente administrado é desconhecido; (7) no caso de cirurgia recente; ou (8) quando são administradas simultaneamente drogas que afetam os níveis sangüíneos da digoxina, tais como quinidina, verapamil ou nifedipina.

Efeitos de Outras Drogas sobre a Concentração Plasmática

A concentração efetiva dos glicosídeos digitálicos pode ser afetada por drogas que modifiquem absorção intestinal, a ligação com a proteína plasmática, o metabolismo, a circulação enteroepática, a excreção urinária ou a distribuição tissular. Existem revisões detalhadas sobre estes problemas na literatura recente.^3,15,124 Para o médico, são de interesse particular os seguintes tópicos.

Drogas Antiarrítmicas

QUINIDINA. Aproximadamente 90% dos pacientes em tratamento de manutenção com digoxina, apresentam um aumento significativo nos níveis séricos de digoxina quando se administra quinidina.^23,40,41,72 os níveis séricos de digoxina elevam-se abruptamente durante as primeiras 24 horas seguintes à administração da quinidina e atingem uma nova uniformidade em 48 horas. Pode haver um aumento de até duas ou quatro vezes na concentração sérica de digoxina após a administração de quinidina, dependendo da dose. Se o nível de quinidina estiver abaixo do espectro terapêutico, não ocorre nenhuma intensificação significante na concentração sérica da digoxina. Os mecanismos propostos para esta interação compreendem um reduzido volume de distribuição da digoxina por causa do deslocamento do glicosídeo dos mútuos sítios de ligação tissular pela quinidina.^68,73 A perda de ligação da digoxina pode ser seguida de uma diminuição no efeito inotrópico desejado.⁵³ Esta observação não foi confirmada universalmente, já que outros estudos demonstram não haver quaisquer diferenças nas concentrações miocárdicas de digoxina ou nas relações entre a concentração miocárdica e a sérica desta droga em animais que receberam digoxina e quinidina associadas.¹²¹

Outro mecanismo indicado para explicar o aumento na concentração sérica de digoxina, com a administração da quinidina, é uma redução na depuração renal do glicosídeo.⁷² Ela pode ser mediada pela inibição da secreção tubular renal da digoxina.^72,97 A diminuição na depuração renal situa-se, em média, em 30 a 40%. A depuração não-renal da digoxina também é afetada em aproximadamente 30% quando se administra quinidina na dose de 800 mg/dia. Com uma dose de 1,6 g/dia de quinidina, a depuração renal é reduzida, em aproximadamente 54%.⁷² Tanto manifestações tóxicas gastrintestinais quanto arritmias cardíacas têm-se associado ao nível sérico elevado de digoxina com a administração da quinidina.¹²⁰ As manifestações tóxicas diminuem com a redução da dose de digoxina. A interação sintomática da droga pode ocorrer em até 40% dos pacientes que tomam ambas as drogas nas doses convencionais.

BLOQUEADORES DO CANAL DE CÁLCIO. O verapamil também aumenta significativamente a concentração sérica de equilíbrio da digoxina na maioria dos pacientes que utilizam uma dose de manutenção diária deste glicosídeo.^69,96 No início do tratamento com o verapamil, a concentração sérica da digoxina eleva-se gradualmente, ocorrendo níveis máximos após uma semana. Tal como ocorre em relação à quinidina, a magnitude do aumento na concentração sérica da digoxina está ligada diretamente à dose do verapamil. Esta interação também pode estar relacionada a uma diminuição na depuração renal da digoxina, mas sem uma alteração significativa na depuração da creatinina. Portanto, tal como ocorre em relação à quinidina, existe uma reduzida secreção tubular de digoxina. É interessante que os efeitos tóxicos resultantes de uma interação verapamil-digoxina não tenham sido relatados com tanta freqüência quanto os que ocorrem após uma interação quinidina-digoxina. A nifedipina¹³ e o triapamil⁷⁶ também podem aumentar a concentração sérica de digoxina, mas não se relatou, até agora, uma prevalência elevada de arritmias por intoxicação digitálica quando estas drogas são administradas juntas.

OUTROS AGENTES ANTIARRÍTMICOS A amiodarona parece produzir um aumento significativo na concentração sérica de digoxina. Após três a sete dias de tratamento com amiodarona, relatou-se uma elevação do nível plasmático de digoxina, em média, de 69% e alguns pacientes manifestaram intoxicação digitálica.⁹¹ A administração de procainamida, disopiramida e mexiletine não produz qualquer alteração significativa na concentração sérica de digoxina e não há nenhuma evidência de que surjam efeitos colaterais tóxicos exacerbados quando a digoxina é administrada em combinação com estes agentes.

Diuréticos

A furosemida, administrada em condições equilibradas de digitalização, não parece alterar a concentração sérica da digoxina.¹²⁵ A espironolactona inibe a secreção tubular renal de digoxina.¹¹⁷ Embora isto não constitua um mecanismo importante na excreção desta última, a administração de espironolactona resultou numa elevada concentração plasmática de digoxina.¹¹⁹

Vasodilatadores

O tratamento da insuficiência cardíaca congestiva com nitroprussiato ou hidralazina por via intravenosa aumentará a depuração renal total de digoxina em quase 50%.²⁸ Este efeito é mediado por um aumento na secreção tubular da digoxina.

Agentes Anti-hipertensivos

A betanidina, a debrisoquina e a guanetidina retardarão a excreção da digoxina, provavelmente graças a uma modificação na depuração renal.^17,66

Toxicidade da Digital

Epidemiologia

As manifestações tóxicas da digital situam-se entre as mais comuns das reações adversas a drogas encontradas na prática clínica.^64,93 A incidência da toxicidade cardíaca varia de 8 a 23% na maioria das casuísticas de pacientes hospitalizados que usam digital. Uma pesquisa prospectiva de internações num serviço médico do Boston City Hospital revelou a presença de intoxicação digitálica evidente em 23% de pacientes utilizando doses de manutenção de glicosídeos cardíacos e uma possível intoxicação em outros 6%.¹²

Manifestações Cardíacas

Como quase toda forma de arritmia cardíaca conhecida já foi relatada como manifestação de uso excessivo de digital, é preciso aplicar critérios estritos para determinar o diagnóstico de toxicidade digitálica sobre o coração (Quadro 10-3). A maioria das arritmias tóxicas caracteriza-se ou por uma depressão da condução ou por automaticidade elevada de marcapassos acessórios ou ectópicos no coração. Exemplos da primeira situação incluem o bloqueio AV de segundo grau, do tipo Wenckebach, o bloqueio AV de terceiro grau com ritmo de escape juncional ou ventricular e o bloqueio de saída do nódulo sinoatrial ou juncional AV. As arritmias caracterizadas por elevada automaticidade incluem os batimentos ventriculares prematuros, bigeminismo ventricular, taquicardia ventricular e taquicardia juncional AV não-paroxística. Outros distúrbios do ritmo induzidos por excesso de digital são caracterizados por automaticidade elevada e condução diminuída, ocasionando taquicardia atrial paroxística com bloqueio, dissociação AV com taquicardia atrial e da junção AV ao mesmo tempo ("taquicardia dupla"), ou fibrilação atrial com regularização da resposta ventricular, resultante de bloqueio AV e de escape originado de um marcapasso acelerado da junção AV ou do ventrículo. As arritmias induzidas pela digital são abordadas detalhadamente no Cap. 5. O flutter e a fibrilação atrial paroxísticos, os batimentos prematuros supraventriculares, a taquicardia ou bradicardia sinusais e o marcapasso atrial migratório não são manifestações comuns de excesso de digital.

Manifestações Extracardíacas

As manifestações não-cardíacas mais prevalentes da intoxicação digitálica são os sintomas gastrintestinais de anorexia, náusea e vômitos, relatados em 30 a 80% de pacientes intoxicados.¹² Outros sintomas não-cardíacos de intoxicação digitálica incluem: fadiga; distúrbios psíquicos, tais como pesadelos, insônia, agitação, torpor, alucinações e psicose; queixas visuais, inclusive borramento da visão, dificuldades na leitura, percepção indistinta de cores, fotofobia, escotomas cintilantes, dificuldade na percepção do vermelho e verde e cintilações amareladas.^61,75 O paciente raramente se queixa espontaneamente destes sintomas e eles precisam ser pesquisados por um interrogatório cuidadoso. Os sintomas visuais ocorrem em 6 a 20% de pacientes intoxicados.

Fatores de Risco

Os fatores de risco para o desenvolvimento de intoxicação digitálica encontram-se listados no Quadro 10-4.^{86,103,106,110} A função renal reduzida, que aumenta a meia-vida da digoxina, é o principal fator predisponente da intoxicação em pacientes que tomam esta droga.⁴⁹ Em pacientes com grave insuficiência renal, a dose diária de manutenção da digoxina precisa ser reduzida para 0,06 a 0,14 mg/dia, dosagem dependente da massa muscular do paciente. Pacientes idosos são particularmente suscetíveis às manifestações tóxicas da terapia com digital, em razão da reduzida depuração de creatinina que passa a existir com o correr dos anos.⁴³ A idade avançada não deve ser considerada, por si só, uma fator de risco, se forem levadas em conta a reduzida função renal e o estado possivelmente avançado da insuficiência cardíaca. Uma série de alterações metabólicas pode predispor à intoxicação cardíaca em doses de digital inteiramente adequadas em relação à função renal e área corporal. A hipocalemia, hipomagnesemia e hipercalcemia levam ao aparecimento de arritmias tóxicas com doses de digital que são bem toleradas na ausência destes distúrbios eletrolíticos. Já se discutiu a. sensibilidade miocárdica possivelmente aumentada de pacientes portadores de coronariopatia ou doença pulmonar, com ou sem hipoxemia, e hipotireoidismo, à digital. Pacientes com cardiopatia mais avançada (classe III ou IV da NYHA) parecem ser mais sensíveis aos efeitos arritmogênicos da droga,¹² como os portadores de amiloidose cardíaca^26,101 Pode haver um risco elevado de intoxicação cardíaca associado com a fibrilação atrial crônica,¹² mas tal risco pode refletir a associação de fibrilação atrial com uma cardiopatia grave.

Superdose Maciça de Digital

Às vezes se observa, na prática clínica, a ingestão acidental ou suicida de uma grande quantidade de digital.¹¹³ Pacientes que não têm cardiopatia concomitante, particularmente aqueles de faixa etária mais jovem, apresentam a bradicardia sinusal, bloqueio AV ou de saída do nódulo sinoatrial como principais manifestações. As arritmias atriais ou ventriculares de freqüência elevada são menos comuns. Embora o uso de atropina ou marcapasso ventricular possa ser suficiente no tratamento deste grupo de pacientes, indivíduos mais idosos ou aqueles portadores de cardiopatia subjacente são mais suscetíveis de apresentar arritmias ventriculares ectópicas, mais difíceis de controlar. A taquicardia ou a fibrilação ventricular pode ocorrer, apesar da intervenção com medicações, marcapasso e cardioversão. A mortalidade devida à intoxicação digitálica, havendo taquicardia ventricular, é, estimada em mais de 50%. A hipercalemia refratária ao tratamento é um sinal prognóstico de extrema gravidade.^6,20

Tratamento da Intoxicação Digitálica

É essencial para o médico estar atento aos sintomas da intoxicação digitálica e, caso apareçam, deve reduzir a dose da digital, evitando assim a necessidade de tratar as manifestações mais graves de toxicidade. Os pacientes que tomam digital devem ser cuidadosamente monitorizados com relação a um aumento na freqüência de batimentos ventriculares prematuros, redução excessiva da freqüência de resposta ventricular ou regularização do ritmo ventricular na fibrilação atrial, que pode ser um indício de bloqueio AV e de um ritmo rápido de escape juncional. Estas alterações relativamente pouco nocivas do ritmo e as manifestações extracardíacas do excesso de digital bem podem ser o prenúncio de arritmias mais graves e são mais bem tratadas através de uma redução na dose.

A monitorização do nível plasmático dos glicosídeos digitálicos pode ser de auxilio inestimável para determinar quando se pode reinstituir o tratamento.. As arritmias que prejudicam o débito cardíaco devido a uma freqüência excessivamente elevada ou baixa ou aquelas que podem deteriorar rapidamente a fibrilação ventricular, exigem intervenção dinâmica, pois associam-se a uma alta mortalidade. Embora uma série de drogas antiarrítmicas tenha sido utilizada anteriormente no tratamento de arritmias ectópicas, sempre ficou evidente que estes agentes têm um efeito equilibrador imperfeito sobre um desarranjo eletrofisiológico da membrana excitável das células cardíacas. A lógica manda que o tratamento ideal deva ser a retirada do agente agressor. Até os últimos anos, não havia nenhum antídoto clinicamente aplicável contra os glicosídeos digitálicos e a única opção disponível para remover a própria droga tem sido aguardar sua excreção. A espera, no entanto, não é uma opção atraente, em vista da mortalidade de 50% relativa à taquicardia ventricular induzida pela digital e da constante incerteza se uma arritmia atrial relativamente benigna irá evoluir para outra manifestação mais maligna de toxicidade.

Foi desenvolvido um antagonista na forma de um anticorpo específico para a digoxina. Os anticorpos são capazes de ligar-se a seus antígenos com uma afinidade e especificidade muito grandes. Schmidt e Butler¹⁰² demonstraram que anti-soros de coelho estimulados pela imunização com um conjugado digoxina-albumina impediam a intoxicação fatal em animais experimentais. Curd e colegas³⁴ isolaram, então, anticorpos puros, específicos contra a digoxina de anti-soros de carneiro. Demonstrou-se que os anticorpos específicos contra a digoxina revertem a inibição do transporte iônico induzida pela mesma em eritrócitos e o efeito inotrópico positivo da droga em preparações isoladas de músculo, e corrigem a taquicardia ventricular induzida pelo glicosídeo em cães. Todos estes efeitos puderam ser demonstrados com amostras estequiométricas do anticorpo. Postulou-se que o mesmo, o qual tem maior afinidade pela droga que o receptor cardíaco, simplesmente competiria com ele. Uma vez ligada ao anticorpo, a droga não seria mais farmacologicamente ativa. Utilizou-se um fragmento do anticorpo para aplicação in vivo. Cada molécula de imunoglobulina liga-se a duas moléculas de digoxina, e pode ser clivada em fragmentos menores pela enzima papaína.⁹² Um dos fragmentos resultantes, Fab, tem um terço do tamanho da molécula de IgG e se liga somente a uma molécula de digoxina, com a mesma afinidade do anticorpo completo. O outro fragmento, Fc, contém o sítio de ligação do complemento e pode ser separado e descartado. É preferível, para uso clínico, a molécula de Fab, ao invés da molécula completa de IgG, porque a distribuição uniforme de Fab no fluido extracelular ocorre mais rapidamente, seu volume de distribuição é maior, sendo eliminada com meia-vida bem mais curta (Quadro 10-5).¹¹² Além disso, Fab é menos imunogênica que IgG, quando injetada por via intravenosa.¹¹² Os imunocomplexos que podem ser formados, que consistem de uma única molécula de antígeno com vários Fab ligados, são menores do que aqueles que causam nefrotoxicidade e, neles, o complemento não pode fixar-se, porque os sítios de ligação importantes foram eliminados com a separação do Fc.

O primeiro paciente estudado em 1976¹¹¹ havia ingerido 22,5 mg de digoxina, com intenção suicida. Ele apresentava hipercalemia (K⁺ = 8,9) e severa bradicardia causada por bloqueio AV de terceiro grau. A administração intravenosa de Fab levou a uma reversão imediata a ritmo sinusal normal e fez com que o potássio sérico atingisse 3,5 mEq/l em três horas. Os resultados do primeiro inquérito clínicio multicêntrico foram divulgados em 1982¹⁰⁸ e os de outros 63 pacientes, em 1985.¹²² Já haviam sido estudados bem mais de 200 pacientes antes que o Fab antidigoxina fosse aprovado como uma nova droga (Digibind, Wellcome Biotechnology Limited) e a publicação mais recente resume os resultados em 114 pacientes.¹²³

Os pacientes deste estudo tinham idades que variavam de um dia a 87 anos, com idade média de 50 anos. Vinte e nove dos pacientes que receberam Fab não tinham cardiopatia subjacente; 12 haviam ingerido digoxina ou digitoxina acidentalmente, e os outros 17 haviam tentado suicidar-se. Os 85 pacientes restantes apresentavam cardiopatia subjacente; 25 deles haviam ingerido digital com intenção suicida, enquanto os outros 60 haviam desenvolvido ameaçadora intoxicação digitálica durante tratamento.

As manifestações de toxicidade compreenderam bloqueio AV de terceiro grau em 50% dos pacientes, taquicardia ventricular hemodinamicamente significativa em 54%, fibrilação ventricular em 32%, e hipercalemia em 36% da população que precisou de tratamento com Fab. As concentrações séricas de digoxina neste grupo variaram desde níveis baixos de até 1,2 ng/ml até os superiores a 100 ng/ml. O paciente que tinha uma concentração sérica de 1,2 ng/ml não apresentava, afinal, uma intoxicação digitálica, mas sim uma ectopia ventricular estável crônica, confundida com intoxicação digitálica numa sala de emergência. Este paciente não respondeu aos fragmentos imunes de anticorpo antidigoxina. Todos os outros pacientes tinham concentrações séricas acima de 2 ng/ml. A concentração sérica média de digoxina era maior do que 12,5 ng/ml em todo o grupo. Mais de 75% dos pacientes tinham concentrações séricas maiores do que 5 ng/ml.

As doses de Fab antidigoxina variaram de 4 a 1.600 mg, com uma dose média de 384 mg. Os pacientes que ingeriram digital com intenção suicida ou acidentalmente precisaram de doses maiores de Fab do que os intoxicados durante tentativas de tratar sua cardiopatia subjacente. Enquanto os pacientes que ingeriram doses maciças necessitaram freqüentemente de no mínimo 480 mg, e algumas vezes 1.000 mg ou mais, os pacientes com intoxicação digitálica resultante de dificuldades terapêuticas usualmente precisaram de 120 a 400 mg de fragmentos de anticorpo para reversão da intoxicação.

Dos 114 pacientes tratados, haviam dados disponíveis sobre a função renal em 80. Destes, só 35% tinham função renal normal. Nos pacientes com função renal anormal, o nitrogênio uréico sangüíneo médio era de 47 ± 23 mg/dl ( ± SD) e a creatinina era de 2,9 ± 1,7 mg/dl. No mínimo, cinco destes pacientes tinham insuficiência renal severa o bastante para precisar de diálise. Foram excluídos da análise da resposta aqueles pacientes que não conseguiram alcançar quaisquer critérios razoáveis de intoxicação digitálica (n = 3), os que receberam uma dose de fragmentos de anticorpo antidigoxina menor do que um décimo da quantidade calculada como necessária (n = 2) e os que estavam agônicos, ou seja, que apresentaram fibrilação ventricular ou assistolia mais de cinco minutos antes do tratamento com Fab ou que apresentaram parada cardíaca e foram considerados mortos menos de 15 minutos após a administração de Fab (n = 4). Isto deixou disponíveis para avaliação da resposta terapêutica 105 pacientes. Definiu-se como resposta clínica a resolução da manifestação tóxica num período de tempo muito mais rápido do que o esperado através da retirada da digoxina ou digitoxina, e não suscetível de explicação pela resposta a outros tratamentos. Os médicos do paciente e os investigadores de cada um dos 21 locais do inquérito multicêntrico foram os responsáveis em definir se os pacientes apresentavam uma resposta terapêutica ao fragmento Fab imune contra a digoxina. Havia dados disponíveis inadequados para classificar quatro pacientes. Dos 101 pacientes restantes, 94 responderam aos fragmentos de anticorpo imune contra a digoxina e sete, não. Em todos, menos em um, dos que não responderam, parece improvável, retrospectivamente, que as arritmias fossem realmente devidas à digital.

Dos 94 pacientes que responderam aos fragmentos de anticorpo. imune contra a digoxina, houve recorrência nítida de toxicidade grave em um indivíduo que ingeriu 25 mg de digoxina e só recebeu metade da dose calculada para neutralizar a quantidade da droga em seu corpo. Houve resolução completa da intoxicação em todos os outros pacientes, embora possa ter ocorrido recorrência transitória de pequena intensidade em vários pacientes, durante o primeiro dia após o tratamento com Fab. As concentrações séricas; de potássio antes do tratamento variaram de 2,4 a 10,3 mEq/l. Em pacientes que têm concentrações séricas elevadas de potássio causadas por intoxicação digitálica, o tratamento com fragmentos de anticorpo específico contra a digoxina reverteu a hipercalemia. Alguns destes pacientes receberam outro tratamento para hipercalemia antes da administração de Fab.

Não houve nenhuma relação entre a hipercalemia pré-tratamento e curso evolutivo. Em comparação, Bismuth e colaboradores¹⁹ demonstraram uma nítida relação entre hipercalemia e evolução fatal em pacientes que ingeriram grandes quantidades de digital acidentalmente ou com intenção suicida, e que receberam tratamento convencional para sua intoxicação. Eles fizeram uma revisão de 91 casos de envenenamento agudo por digital no Paris Poison Control Center. Pacientes que estavam fazendo tratamento com diuréticos na época da ingestão e aqueles que morreram mais de quatro dias depois da ingestão foram excluídos de sua análise. É claro que, em comparação com o grupo estudado por Bismuth e colaboradores,¹⁹ o Fab antidigoxina melhorou substancialmente a sobrevida e que a morte, em pacientes tratados com Fab, pode ter-se relacionado com outros fatores que não a intoxicação digitálica.

No início do inquérito clínico, os fragmentos do anticorpo antidigoxina foram administrados lentamente por via intravenosa durante um período de duas horas. A grande maioria de pacientes foi tratada desde então com infusões com duração de 15 a 30 minutos ou, em alguns casos, com a administração em bolo em minutos, quando era iminente ou estava ocorrendo a parada cardíaca. O período entre o término da administração dos fragmentos de anticorpo e uma resposta clínica evidente foi usualmente menor do que meia hora. Parece ter ocorrido uma reversão completa, na maioria dos pacientes, por volta de três a quatro horas após o término da infusão. Isto foi verdadeiro tanto com relação a manifestações cardíacas quanto não cardíacas de intoxicação. Assim, muitos pacientes tiveram uma rápida queda na concentração sérica de potássio, compatível com a reversão da inibição da bomba Na⁺, K⁺ dependente. Em alguns casos ocorreu hipocalemia, usualmente uma a cinco horas após os fragmentos Fab serem administrados. Pacientes com fibrilação atrial também tiveram rápida reversão dos efeitos da digital sobre o nódulo AV. Em alguns pacientes, isto ocasionou uma resposta ventricular de freqüência elevada, horas após o tratamento com Fab. Ocasionalmente, também tem sido observada insuficiência cardíaca após a administração dos fragmentos de anticorpo. Em nenhum dos 114 pacientes houve sinal sugestivo de uma reação anafilática ou de uma doença do soro retardada e não houve quaisquer reações febris.

Um paciente desenvolveu um ligeiro eritema no local do teste cutâneo com Fab antidigoxina, mas não houve nenhuma reação sistêmica a uma dose terapêutica. Em cinco pacientes, houve surgimento ou piora de insuficiência renal no dia do tratamento com Fab, mas em nenhum caso pensou-se que a causa estivesse relacionada ao Fab. Um paciente tinha uma necrose lubular aguda induzida por contraste, que levou à intoxicação digitálica. Os outros quatro desenvolveram insuficiência renal aguda em conseqüência de parada cardíaca que havia precedido o tratamento com Fab.

Vinte dos pacientes tratados com fragmentos de anticorpo antidigoxina eram lactentes ou crianças. No mínimo três destes casos foram devidos a erros na medicação prescrita. É possível que vários outros casos fossem causados por erros não-identificados ou não-divulgados na prescrição da digital a lactentes.

Os pacientes portadores de insuficiência renal precisaram de doses semelhantes àqueles que não tinham insuficiência renal e apresentaram respostas similares. Não houve nenhum indício de recorrência de intoxicação digitálica mais tarde, durante a hospitalização, em pacientes com insuficiência renal. Isto ocorreu assim até mesmo em cinco pacientes que precisaram de diálise na época em que o Fab foi administrado. Nós não temos, no momento, dados adequados para determinar como o complexo digoxina-Fab é eliminado do corpo nestes indivíduos. Parece que pouco dele é removido através de diálise. Estes dados são mostrados na Fig. 10-3.

A história de um paciente é bastante instrutiva.² Ela era uma mulher de 34 anos que tomou 20 mg de digitoxina, uma superdose maciça, tentando o suicídio. Parecia estar bem quando foi admitida no hospital, exceto pela presença de náuseas, mas logo piorou, apresentando uma série de ameaçadoras arritmias, que incluíram múltiplos episódios de fibrilação ventricular, precisando de contrachoque elétrico, bem como assistolia, a qual foi tratada com marcapasso ventricular. Na época em que houve anticorpo Fab disponível para tratá-la, ela estava em choque, anúrica e apresentava pupilas dilatadas. Seu potássio sérico encontrava-se elevado, o que, como se observou anteriormente, é um sinal de grave prognóstico em um paciente com intoxicação digitálica.¹⁹ Uma hora após a administração intravenosa de Fab antidigoxina, sua condução AV retornou e logo ela se encontrava em ritmo sinusal normal. Não houve outras arritmias. A paciente teve alta hospitalar sem seqüelas, vários dias mais tarde. A Fig. 10-4 demonstra o marcante aumento inicial da concentração sérica de digitoxina nesta paciente, à medida que a droga ligada ao tecido equilibrou-se com o anticorpo (a droga ligada ao anticorpo é farmacologicamente inativa), seguido de rápida depuração da droga e do Fab. Como descrito previamente, a meia-vida da digitoxina em seres humanos é normalmente sete dias, com o metabolismo hepático agindo como principal via de eliminação. É evidente que a excreção da digitoxina foi marcantemente acelerada pelo Fab antidigoxina, sendo a meia-vida aparentemente reduzida a cerca de 12 horas. A Fig. 10-5 mostra que tanto o anticorpo e o Fab aparecem na urina, em grande parte, no primeiro dia após a administração do Fab.

O Fab antidigoxina encontra-se disponível em frascos de 40 mg, o conteúdo dos quais ligará 0,6 mg de digoxina ou digitoxina, quando administrada por via intravenosa. A dose varia de acordo com a quantidade de glicosídeo digitálico a ser neutralizada. Não é necessário haver uma estimativa precisa da dose, e é preferível errar para o lado da super do que para o da subdosagem. A dose se baseia ou no número de comprimidos de digital ingeridos ou na concentração sérica.

A preparação atual de Fab antidigoxina é derivada de anti-soro de carneiro. Mais tarde é provável que estes anticorpos séricos sejam substituídos Por anticorpos monoclonais, originando um produto mais uniforme, cuja manufatura possa ser inteiramente padronizada. Já se demonstrou que os anticorpos monoclonais são eficazes na reversão da intoxicação digitálica em animais experimentais⁷⁴ Se a ausência de efeitos colaterais, que caracterizou a experiência inicial, prosseguir no futuro, haverá poucos motivos para não estender o uso do Fab ao tratamento de todos os pacientes com arritmias importantes da intoxicação digitálica. De fato, devido à reversão muito rápida dos efeitos da digital, o Fab antidigitoxina pode mostrar-se um útil agente diagnóstico na diferenciação entre as arritmias tóxicas daquelas que ocorrem espontaneamente, freqüentemente um problema exasperante para o médico.

Métodos mais antigos de tratamento de arritmias ectópicas compreendem o uso de fenitoína ou lidocaína. A dose recomendada de fenitoína é 100 mg, lentamente por via intravenosa a cada 5 min, até o surgimento de efeitos tóxicos ou haver controle das arritmias, ou até que tenha sido administrada uma dose total de ataque de 1.000 mg. Esta dose de ataque é seguida por uma dose de manutenção de 400 a 600 mg/dia. A principal complicação da administração intravenosa excessivamente rápida da fenitoína é o colapso cardiovascular e a hipotensão arterial severa. As manifestações neurológicas, menos graves, compreendem nistagmo, vertigem, parestesias periorais e náuseas ou vômitos. A fenitoína, que é mais uma droga antiarrítmica fraca, em outras situações, é bastante eficaz no tratamento das arritmias induzidas pela digital. Isto pode, em parte, relacionar-se aos efeitos sobre o sistema nervoso central. Há evidências consideráveis de que mecanismos neurais desempenham um importante papel na origem dos distúrbios do ritmo de natureza tóxica causados pela digital,⁵¹ e em preparações experimentais, a administração direta de fenitoína no sistema nervoso central pode reverter arritmias tóxicas.⁴⁸ O surgimento da taquicardia ventricular é precedido por um aumento na atividade neural pré-ganglionar do simpático cardíaco.⁹⁵ A digoxina fica concentrada nos nervos periféricos do coração. Isto pode causar um aumento na freqüência das descargas pós-ganglionares, coincidente com as arritmias.³¹ Altas concentrações de digoxina também têm sido encontradas na área póstrema,⁴⁷ bem como nos gânglios simpáticos cervicais.⁴⁷ Não se sabe se estas áreas de concentração são idênticas aos sítios onde a digital age sobre o sistema nervoso central.

A lidocaína também é um tratamento eficaz para as arritmias da intoxicação digitálica, mas age diretamente sobre o tecido de condução cardíaco. A dose é uma injeção intravenosa de 100 mg, seguida por uma infusão contínua de 1 a 3 mg/min, como seja necessário para manter a supressão de arritmias ectópicas ventriculares. A reposição de potássio está indicada nas arritmias ectópicas atriais, da junção AV ou ventriculares ativas, quando há hipocalemia. A infusão de potássio está contra-indicada na presença de anormalidades da condução, pois elevações da concentração do potássio plasmático acima do limite normal podem aumentar, mais tarde, o bloqueio AV. Em pacientes que tomam diuréticos juntamente com glicosídeos digitálicos é necessário realizar cuidadosa monitorização das concentrações de potássio sérico. Se houver hipocalemia, devem ser instituídas a suplementação de potássio ou a administração de um diurético poupador de potássio. Concentrações muito altas de digital produzem uma inibição global da bomba de sódio em todas as células somáticas, causando um fluxo maciço do potássio intracelular e hipercalemia que, como indicado anteriormente, é um sinal de prognóstico bastante grave. Embora a fenitoína e a lidocaína sejam os agentes de primeira escolha, a quinidina, procainamida e a disopiramida também foram empregadas para tratar distúrbios da automaticidade induzidos pela digital.

O propranolol e outras drogas bloqueadoras betaadrenérgicas também são eficazes no tratamento de algumas arritmias da intoxicação digitálica, mas o uso deste grupo de agentes não é recomendado. O bloqueio betaadrenérgico, bem como os efeitos diretos dos betabloqueadores sobre a membrana, influenciam intensamente as propriedades elétricas do músculo cardíaco. Existe uma diminuição na automaticidade, um encurtamento no período refratário das fibras musculares atriais e ventriculares e das fibras de Purkinje, uma diminuição da freqüência da despolarização e uma diminuição na velocidade de condução. Há também uma depressão da condução AV, bem como dos marcapassos sinoatrial e da junção AV. Estas alterações podem levar a uma severa bradicardia ou até mesmo uma assistolia. Portanto, na maioria das situações, os betabloqueadores devem ser evitados no tratamento da intoxicação digitálica.

As bradiarritmias também representam um risco quando os bloqueadores do canal de cálcio, particularmente o verapamil, são administrados a pacientes que estão digitalizados.²⁹ Pode ser necessário usar o marcapasso transvenoso temporário no tratamento de bradiarritmias severas, tais como o bloqueio sinoatrial, parada sinusal ou bloqueio AV de segundo ou terceiro graus. O marcapasso de demanda (ver Cap. 7) tem sido usado para suprimir as taquiarritmias ventriculares resistentes ao tratamento farmacológico. Em geral, a cardioversão elétrica eletiva está contra-indicada na intoxicação digitálica porque pode ser seguida de fibrilação ventricular, mas precisa ser utilizada quando outros métodos, tais como o Fab antidigoxina, não se encontram disponíveis e a arritmia é ameaçadora.

Devido a uma relação excessivamente baixa entre a dose terapêutica e a tóxica, os glicosídeos digitálicos representam um permanente desafio para o médico. Nenhuma outra droga atualmente disponível na clínica geral reúne as propriedades inotrópicas e antiarrítmicas combinadas desta classe de agentes. Certas aplicações tradicionais da digital, no entanto, já estão sendo substituídas por outras drogas. O verapamil tem sido utilizado para tratar a taquicardia ventricular, bem como para aumentar o bloqueio AV. Os betabloqueadores adrenérgicos são utilizados cada vez mais para controlar a freqüência ventricular na fibrilação atrial, na ausência de insuficiência cardíaca. Novos agentes inotrópicos, tais como o milrinone, são menos tóxicos do que seus predecessores e podem vir a ter uso clínico geral. Se o progresso continuar, pode não se justificar a presença de um capítulo dedicado à digital na próxima edição deste livro. Poucos lamentarão a passagem de uma droga que, embora muito útil, possui a menor relação entre efeito terapêutico e tóxico de qualquer agente de uso clínico diário.

Notas

*A insuficiência cardíaca resultante de isquemia é definida como aquela que ocorre somente durante isquemia, num paciente cuja fração de ejeção ventricular esquerda, em repouso, seja igual ou maior do que 0,40 (ver Cap. 13).

Referências

1 . Ackerman, G. L., Doherty, J. E., and Flanigan, W. J. Peritoneal dialysis and hemodialysis of tritiated digoxin. Ann. Intern. Med. 67:718, 1967.

2. Aeberhard, P., Butler, V. P., Smith, T. W., et al. Le traitement d'une intoxication digitalique massive (20 mg de digitoxine) par les anticorps antidigoxine fractionnés (Fab). Arch. Mal. Coeur 73:1471, 1980.

3. Antman, E. M., and Smith, T. W. Digitalis toxicity. Annu. Rev. Med. 36:357, 1985.

4. Applefeld, M. M., and Roffman, D. S. Digitalis and other positive catecholamine-like inotropic agents in the management of congestive heart failure. Am. J. Med. 80:40, 1986.

5. Arnold, S. B., Byrd, R. C., Meister, W., et al. Long-term digitalis therapy improves left ventricular function in heart failure. N. Engl. J. Med. 303:1443, 1980.

6. Asplund, J., Edhag, O., Mogensen, L., et al. Four cases of massive digitalis poisoning. Acta Med. Scand. 189:293, 1971.

7. Balcon, R., Hoy, J., and Sowton, E. Haemodynamic effects of rapid digitalization following acute myocardial infarction. Br. Heart J. 30:373, 1968.

8. Baum, G. L., Dick, M. M., Schotz, S., et al. Digitalis toxicity in chronic cor pulmonale. South. Med. J. 49:1037, 1956.

9. Beiser, G. D., Epstein, S. E., Stampfer, M., et al. Studies on digitalis: XVII. Effects of ouabain on the hemodynamic response to exercise in patients with mitral stenosis in normal sinus rhythm. N. Engl. J. Med. 278:131, 1968.

10. Beller, G. A., Giamber, S. T., Saltz, S. B., et al. Cardiac and respiratory effects of digitalis during chronic hypoxia in intact conscious dogs. Am. J. Physiol. 229:270, 1975.

11. Beller, G. A., and Smith, T. W. Digitalis toxicity during acute hypoxia in intact conscious dogs. J. Pharmacol. Exp. Ther. 193:963, 1975.

12. Beller, G. A., Smith, T. W., Abelmann, W. H., et al. Digitalis intoxication: A prospective clinical study with serum level correlations. N. Engl. J. Med. 284:989, 1971.

13. Belz, G. G., Aust, P. E., and Munkes, R. Digoxin plasma concentrations and nifedipine (Letter). Lancet 1:844, 1981.

14. Berman, W., Jr., Yabek, S. M., Dillon, T., et al. Effects of digoxin in infants with congested circulatory state due to a ventricular septal defect. N. Engl. J. Med. 308:363, 1983.

15. Bigger, J. T., Jr. Digitalis toxicity. J. Clin. Pharmacol. 25:514, 1985.

16. Bigger, J. T., Jr., Fleiss, J. L., Rolnitzky, L. M., et al. Effect of digitalis treatment on survival after acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 55:623, 1985.

17. Bigger, J. T., Jr., and Strauss, H. C. Digitalis toxicity: Drug interactions promoting toxicity and the management of toxicity. Semin. Drug Treat. 2:147, 1972.

18. Bigger, J. T., Jr., Weld, F. M., Rolnitzky, L. M., et al. Is digitalis treatment harmful in the year after acute myocardial infarction? Circulation 64(Suppl IV):IV-83, 1981.

19. Bismuth, C., Gaultier, M., Conso, F., et al. Hyperkalemia in acute digitalis poisoning: Prognostic significance and therapeutic implications. Clin. Toxicol. 6:153, 1973.

20. Bismuth, C., Motté, G., Fréjaville, J. P., et al. L'hyperkalièmie dans l'intoxication digitalique massive: Valeur pronostique et implications therapeutiques. Arch. Mal. Coeur 66:1537, 1973.

21. Braunwald, E., Brockenbrough, E. C., and Frye, R. L. Studies on digitalis: V. Comparison of the effects of ouabain on left ventricular dynamics in valvular aortic stenosis and hypertrophic subaortic stenosis. Circulation 26:166, 1962.

22. Brown, D. D., Juhl, R. P., and Warner, S. L. Decreased bioavailability of digoxin produced by dietdry fiber and cholestyramine (Abstract). Am. J. Cardiol. 39:297, 1977.

23. Bussey, H. I. The influence of quinidine and other agents on digitalis glycosides. Am. Heart J. 104:289, 1982.

24. Byington, R., and Goldstein, S. Association of digitalis therapy with mortality in survivors of acute myocardial infarction: Observations in the Beta-Blocker Heart Attack Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 6:976, 1985.

25. Caldwell, 1. H., and Greenberger, N. J. Interruption of enterohepatic circulation of digitoxin by cholestyramine: 1. Protection against lethal digitoxin intoxication. J. Clin. Invest. 50:2626, 1971.

26. Cassidy, J. T. Cardiac amyloidosis: Two cases with digitalis sensitivity. Ann. Intern. Med. 55:989, 1961.

27. Christian, H. A. Digitalis therapy: Satisfactory effect in cardiac cases with regular-pulse rate. Am. J. Med. Sci. 157:593, 1919.

28. Cogan, J. J., Humphreys, M. H., Carlson, C. J., et al. Acute vasodilation therapy increases renal clearance of digoxin in patients with congestive heart failure. Circulation 64:973, 1981.

29. Cohen, L., and Kitzes, R. Magnesium sulfate and digitalis-toxic arrhythmias. J.A.M.A. 249:2808, 1983.

30. Cohn, K., Selzer, A., Kersh, E. S., et al. Variability of hemodynamic responses to acute digitalization in chronic cardiac failure due to cardiomyopathy and coronary artery disease. Am. J. Cardiol. 35:461, 1975.

31. Cook, L. S., Doherty, J. E., Straub, K. D., et al. Digoxin uptake into peripheral autonomic cardiac nerves: Possible mechanism of digitalis- induced antiarrhythmic and toxic electrophysiologic actions. Am. Heart J. 102:58, 1991.

32. Crawford, M. H., LeWinter, M. M., O'Rourke, R. A., et al. Combined propranolol and digoxin therapy in angina pectoris. Ann. Intern. Med. 83:449, 1975.

33. Cronin, R. F. P., and Zsotér, T. Hemodynamic effects of rapid digitalization in experimental cardiogenic shock. Am. Heart J. 69:233, 1965.

34. Curd, J., Smith, T. W., Jaton, J. C., et al. The isolation of digoxin-specific antibody and its use in reversing the effects of digoxin. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 68:2401, 1971.

35. Curfman, G. D., Crowley, T. J., and Smith, T. W. Thyroid-induced alterations in myocardial sodiumand potassium-activated adenosine triphosphatase, monovalent cation active transport, and cardiac glycoside binding. J. Clin. Invest. 59:586, 1977.

36. Dall, J. L. C. Maintenance digoxin in elderly patients. Br. Med. J. 2:705, 1970.

37. DeMots, H., Rahimtoola, S. H., Kremkau, E. L., et al. Effects of ouabain on myocardial oxygen supply and demand in patients with chronic coronary artery disease: A hemodynamic, volumetric, and metabolic study in patients without heart failure. J. Clin. Invest. 58:312, 1976.

38. Dobbs, S. N., Kenyon, W. I., and Dobbs, R. J. Maintenance digoxin after an episode of heart failure: Placebo-controlled trial in outpatients. Br. Med. J. 1:749, 1977.

39. Doherty, J. E. Digitalis glycosides: Pharmacokinetics and their clinical implications. Ann. Intern. Med. 79:229, 1973.

40. Doherty, J. E. The digoxin-quinidine interaction. Annu. Rev. Med. 33:163, 1982.

41. Doherty, J. E., and Perkins, W. H. Digoxin metabolism in hypo- and hyperthyroidism: Studies with tritiated digoxin in thyroid disease. Ann. Intern. Med. 64:489, 1966.

42. Evered, D. C., and Chapman, C. Plasma digoxin concentrations and digoxin toxicity in hospital patients. Br. Heart J. 33:540, 1971.

43. Ewy, G. A., Kapadia, G. G., Yao, L., et al. Digoxin metabolism in the elderly. Circulation 39:449, 1969.

44. Ferrer, M. I., Conroy, R. J., and Harvey, R. M. Some effects of digoxin upon the heart and circulation in man: Digoxin in combined (left and right) ventricular failure. Circulation 21:372, 1960.

45. Ferrer, M. I., Harvey, R. M., Cathcart, R. T., et al. Some effects of digoxin upon the heart and circulation in man: Digoxin in chronic cor pulmonale. Circulation 1:161, 1950.

46. Fleg, J. L., Gottlieb, S. H., and Lakatta, E. G. Is digoxin really important in treatment of compensated heart failure? A placebo-controlled crossover study in patients with sinus rhythm. Am. J. Med. 73:244, 1982.

47. Frazier, G., and Binnion, P. 3H-Digoxin distribution in the nervous system in ventricular tachycardia. J. Cardiovasc. Pharmacol. 3:1296, 198 1.

48. Garan, H., Ruskin, J. N., and Powell, W. J., Jr. Centrally mediated effect of phenytoin on digoxininduced ventricular arrhythmias. Am. J. Physiol. 241:H67, 1981.

49. Gault, M. H., Jeffrey, J. R., Cherito, E., et al. Studies of digoxin dosage, kinetics and serum concentrations in renal failure and review of the literature. Nephron 17:161, 1976.

50. Gheorghiade, M., and Beller, G. A. Effects of discontinuing maintenance digoxin therapy in patients with ischemic heart disease and congestive heart failure in sinus rhythm. Am. J. Cardiol. 51:1243, 1983.

51. Gillis, R. A., and Quest, J. A. The role of the nervous system in the cardiovascular effects of digitalis. Pharmacol. Rev. 31:19, 1979.

52. Glancy, D. L., Higgs,.L. M., O'Brien, K. P., et al. Effects of ouabain on the left ventricular response to exercise in patients with angina pectoris. Circulation 43:45, 1971.

53. Goldman, S., Hager, W. D., Olajos, M., et al. Effect of the ouabain-quinidine interaction on left ventricular and left atrial function in conscious dogs. Circulation 67:1054, 1983.

54. Gradman, A. H., Cunningham, M., Harbison, M. A., et al. Effects of oral digoxin on ventricular ectopy and its relation to left ventricular function. Am. J. Cardiol. 51:765, 1983.

55. Green, L. H., and Smith, T. W. The use of digitalis in patients with pulmonary disease. Ann. Intern. Med. 87:459, 1977.

56. Hall, W. H., and Doherty, J. E. Tritiated digoxin: XXII. Absorption and excretion in malabsorption syndromes. Am. J. Med. 56:437, 1974.

57. Harding, P. R., Aronow, W. S., and Eisenman, J Digitalis as an antianginal agent. Chest 64:439, 1973.

58. Harrison, T. R., Calhoun, J. A., and Turley, F. C. Congestive heart failure: XI. The effect of digitalis on the dyspnea and on the ventilation of ambulatory patients with regular cardiac rhythm. Arch. Intern. Med. 48:1203, 193 1.

59. Harvey, R. M., Ferrer, 1. M., Cathcart, R. T., et al. Some effects of digoxin upon the heart and circulation in man: Digoxin in left ventricular failure. Am. J. Med. 7:439, 1949.

60. Harvey, R. M., Ferrer, 1. M., Cathcart, R. T., et al. Some effects of digoxin on the heart and circulation in man: Digoxin in enlarged heart not in clinical congestive failure. Circulation 4:366, 1951.

61. Haustein, K. O., Oltmanns, G., Rietbrock, N., et al. Differences in color vision impairment caused by digoxin, digitoxin, or pengitoxin. J. Cardiovasc. Pharmacol. 4:536, 1982.

62. Hodges, M., Friesinger, G. C., Riggins, R. C. K., et al. Effects of intravenously administered digoxin on mild left ventricular failure in acute myocardial infarction in man. Am. J. Cardiol. 29:749, 1972.

63. Hoffman, B. F., and Singer, D. H. Effects of digitalis on electrical activity of cardiac fibers. Prog. Cardiovasc. Dis. 7:226, 1964.

64. Hurwitz, N., and Wade, O. L. Intensive hospital monitoring of adverse reaction to drugs. Br. Med. J. 1:531, 1969.

65. Jezek, V., and Schrijen, F. Haemodynamic effect of deslanoside at rest and during exercise in patients with chronic bronchitis. Br. Heart J. 35:2, 1973.

66. Johnson, B. F. Drug Interactions Involving Digitalis Glycosides. In J. C. Petrie (ed.), Cardiovascular and Respiratory Disease Therapy. Amsterdam: Elsevier/North Holland, 1980.

67. Johnston, G. D., and McDevitt, D. G. Is maintenance digoxin necessary in patients with sinus rhythm? Lancet 1:567, 1979.

68. Kim, D. H., Akera, T., and Brody, T. M. Tissue binding sites involved in quinidine-cardiac glycoside interactions. J. Pharmacol. Exp. Ther. 218:357, 1981.

69. Klein, H. O., Lang, R., Weiss, E., et al. The influence of verapamil on serum digoxin concentration. Circulation 65:998, 1982.

70. Kumar, R., Hood, W. B., Jr., Joison, J., et al. Experimental myocardial infarction: VI. Efficacy and toxicity of digitalis in acute and healing phase in intact conscious dogs. J. Clin. Invest. 49:358, 1970.

71. Lagerlöf, H., and Werkö, L. Studies on the circulation of man: The effect of Cedilanid (Lanatoside Q on cardiac output and blood pressure in the pulmonary circulation in patients with compensated and decompensated heart disease. Acta Cardiol. 4:1, 1949.

72. Leahey, E. B., Jr., Bigger, J. T., Jr., Butler, V. P., Jr., et al. Quinidine-digoxin interaction: Time course and pharmacokinetics. Am. J. Cardiol. 48:1141, 1981.

73. Leahey, E. B., Jr., Reiffel, J. A., Drusin, R. E., et al. Interaction between quinidine and digoxin. J.A.M.A. 240:533, 1978.

74. Lechat, P., Mudgett-Hunter, M., Margolies, M., et al, Reversal of lethal digoxin toxicity in guinea pigs using monoclonal antibodies and Fab fragments. J. Pharmacol. Exp. Ther. 229:210, 1984.

75. Lee, D. C.-S., Johnson, R. A., Bingham, J. B., et al. Heart failure in outpatients: A randomized trial of digoxin versus placebo. N. Engl. J. Med. 306:699, 1982.

76. Lessem, J., and Bellinetto, A. Interaction between digoxin and the calcium antagonists nicardipine and triapamil. Clin. Ther. 5:595, 1983.

77. Lindenbaum, J., Rund, D. G., Butler, V. P., Jr., et al. Inactivation of digoxin by the gut flora: Reversal by antibiotic therapy. N. Engl. J. Med. 305:789, 1981.

78. Luten, D. Clinical studies of digitalis: 1. Effect produced by the administration of massive dosage to patients with normal mechanism. Arch. Intern. Med. 33:251, 1924.

79. MacKenzie, J. Digitalis. Heart 2:273, 1911.

80. Malmcrona, R., Schröder, G., and Werkö, L. Hemodynamic effects of digitalis in acute myocardial infarction. Acta Med. Scand. 180:55, 1966.

81. Marcus, F. 1, Digitalis pharmacokinetics and metabolism. Am. J. Med. 58:452, 1975.

82. Marcus, F 1. Use of digitalis in acute myocardial infarction (Editorial). Circulation 62:17, 1980.

83. Maroko, P. R., Kjekshus, J. K., Sobel, B. E., et al. Factors influencing experimental coronary occlusion. Circulation 43:67, 197 1.

84. Marvin, H. M. Digitalis and diuretics in heart failure with regular rhythm, with especial reference to the importance of etiologic classification of heart disease. J. Clin. Invest. 3:521, 1927.

85. Mason, D. T., and Braunwald, E. Studies on digitalis: IX. Effects of ouabain on the nonfailing human heart. J. Clin. Invest. 42:1105, 1963.

86. Mason, D. T., Zelis, R., Lee, G., et al. Current concepts and treatment of digitalis toxicity. Am. J. Cardiol. 27:546, 1971.

87. Mathur, P. N., Powles, A. C. P., Pugsley, S. O., et al. Effect of digoxin on fight ventricular function in severe chronic airflow obstruction: A controlled clinical trial. Ann. Intern. Med. 95:283, 1981.

88. Meszaros, W. T. Lung changes in left heart failure. Circulation 47:859, 1977.

89. Morrison, J., Coromilas, J., Robbins, M., et al. Digitalis and myocardial infarction in man. Circulation 62:8, 1980.

90. Moss, A. J., Davis, H. T., Conard, D. L., et al. Digitalis-associated cardiac mortality after myocardial infarction. Circulation 64:1150, 1981.

91. Moysey, J. O., Jaggarao, N. S. V., Grundy, E. N., et al. Amiodarone increases plasma digoxin concentrations. Br. Med. J. [Clin. Res.] 282:272, 1981.

92. Nisonoff, A. Enzymatic digestion of rabbit gamma globulin and antibody and chromatography of digestion products. Methods Med. Res. 10:134, 1964.

93. Ogilvie, R. I., and Ruedy, J. Adverse drug reactions during hospitalization. Can. Med. Assoc. J. 97:1450, 1967.

94. Ohnhaus, E. E., Vozeh, S., and Nuesch, E. Absorption of digoxin in severe right heart failure. Eur. J. Clin. Pharmacol. 15:115, 1979.

95. Pace, D. G., and Gillis, R. A. Neuroexcitatory effects of digoxin in the cat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 199:583, 1976.

96. Pedersen, K. E., Dorph-Pedersen, A., Hvidt, S., et al. Digoxin-verapamil interaction. Clin. Pharmacol. Ther. 30:311, 1981.

97. Pedersen, K. E., Hastrup, J., and Hvidt, S. The effect of quinidine on digoxin kinetics in cardiac patients. Acta Med. Scand. 207:291, 1980.

98. Rader, B., Smith, W. W., Berger, A. R., et al. Comparison of the hemodynamic effects of mercurial diuretics and digitalis in congestive heart failure. Circulation 29:328, 1964.

99. Ratshin, R. A., Rackley, C. E., and Russell, R. O., Jr. Hemodynamic evaluation of left ventricular function in shock complicating myocardial infarction. Circulation 45:127, 1972.

100. Reddy, P. S., Meno, E, Curtiss, E. I., et al. The genesis of gallop sounds: Investigation by quantitative phono- and apexcardiography. Circulation 63:922, 1981.

101. Rubinow, A., Skinner, M., and Cohen, A. S. Digoxin sensitivity in amyloid cardiomyopathy. Circulation 63:1285, 1981.

102. Schmidt, D. H., and Butler, V. P., Jr. Immunological protection against digitalis toxicity. Circulation 38(SuppI VI):VI-174, 1968.

103. Selzer, A. Digitalis in cardiac failure: Do benefits justify risks? Arch. Intern. Med. 141:18, 198 1.

104. Selzer, A., Hultgren , H. M., Ebnother, C. L., et al. Effect of digoxin on the circulation in normal man. Br. Heart J. 21:335, 1959.

105. Smith, T. W. Contribution of quantitative assay technics to the understanding of the clinical pharmacology of digitalis. Circulation 46:188, 1972.

106. Smith, T. W. Digitalis glycosides. N. Engl. J. Med. 288:942, 1973.

107. Smith, T. W., Butler, V. P., Jr., and Haber, E. Determination of therapeutic and toxic serum digoxin concentrations by radioimmunoassay. N. Engl. J. Med. 281:1212, 1969.

108. Smith, T. W., Butler, V. P., Jr., Haber, E., et al. Treatment of life-threatening digitalis intoxication with digoxin-specific Fab antibody fragments: Experience in 26 cases. N. Engl. J. Med. 307:1357, 1982.

109. Smith, T. W., and Haber, E. Digoxin intoxication: The relationship of clinical presentation to serum digoxin concentration. J. Clin. Invest. 49:2377, 1970.

110. Smith, T. W., and Haber, E. Digitalis. N. Engl. J. Med. 289:945, 1010, 1063, and 1125, 1973.

111. Smith, T. W., Haber, E., Yeatman, L., et al. Reversal of advanced digoxin intoxication with Fab fragments of digoxin-specific antibodies. N. Engl. J. Med. 294:797, 1976.

112. Smith, T. W., Lloyd, B. L., Spicer, N., et al. Immunogenicity and the kinetics of distribution and elimination of sheep digoxin-specific IgG and Fab fragments in the rabbit and baboon. Clin. Exp. Immunol. 36:384, 1979.

113. Smith, T. W., and Willerson, J. T. Suicidal and accidental digoxin ingestion. Circulation 44:29, 1971.

114. Solomon, H. M., and Abrams, W. B. Interactions between digitoxin and other drugs in man. Am. Heart J. 83:277, 1972.

115. Sonnenblick, E. H., Williams, J. E, Jr_ Glick, G., et al. Studies on digitalis: XV. Effects of cardiac glycosides on myocardial force-velocity relations in the nonfailing human heart. Circulation 34:532, 1966.

116. Starr, I., and Luchi, R. J. Blind study of the action of digitoxin in elderly women. Am. Heart J. 78:740, 1969.

117. Steiness, E. Renal tubular secretion of digoxin. Circulation 50:103, 1974.

118. Stewart, H. J., and Cohn, A. E. Studies on the effect of the action of digitalis on the output of blood from the heart: III. J. Clin. Invest. 11:917, 1932.

119. Waldorff, S., Andersen, J. D., Heeboll-Nielsen, N., et al. Spironolactone-induced changes in digoxin kinetics. Clin. Pharmacol. Ther. 24:162, 1978.

120. Walker, A. M., Cody, R. J., Jr., Greenblatt, D. J., et al. Drug toxicity in patients receiving digoxin and quinidine. Am. Heart J. 105:1025, 1983.

121. Warner, N. J., Leahey, E. B., Jr., Hougen, T. J., et al. Tissue digoxin concentrations during the quinidine-digoxin interaction. Am. J. Cardiol. 51:1717, 1983.

122. Wenger, T. L., Butler, V. P., Jr., Haber, E., et al. Treatment of 63 severely digitalis-toxic patients with digoxin-specific antibody fragments. J. Am. Coll. Cardiol. 5(Supp A): I 18A, 1985.

123. Wenger, T., Butler, V. P., Jr., Haber, E., et al. Digoxin-Specific Antibody Treatment of Digitalis Toxicity: Update. In Cardiac Glycosides 1785-1985. Darmstadt: Steinkopff-Verlag, 1986:377-382.

124. Wenger, T. L., and Strauss, H. C. Interactions between digitalis and antiarrhythmic drugs. N.C. Med. J. 46:25, 1985.

125. Wilkerson, R. D. Acute effects of intravenous furosemide administration on serum digoxin concentration. Am. Heart J. 102:63, 198 1.

126. Wilkins, C. E., and Khurana, M. S. Digitalis withdrawal in elderly nursing home patients. J. Am. Geriatr. Soc. 33:850, 1985.

127. Withering, W. An Account of the Foxglove and Some of Its Medical Uses. London: Robinson, 1785.

128. Zilly, W., Richter, E., and Rietbrock, N. Pharmacokinetics and metabolism of digoxin- and bmethyl-digoxin-12a³H in patients with acute hepatitis. Clin. Pharmacol. Ther. 17:302, 1975.

Copyright © 2000 eHealth Latin America