Capítulo 07 - Mecanismos das Arritmias Ventriculares

Jeremy N. Rusckin e
Mark H. Schoenfeld

A conduta frente às arritmias ventriculares continua a ser um dos desafios mais difíceis da cardiologia clínica. Os avanços da eletrofisiologia cardíaca acrescentaram novas e importantes dimensões à nossa compreensão dos mecanismos básicos das arritmias ventriculares. Além disso, o advento de técnicas sofisticadas para a monitorização prolongada do ECG aumentou de modo significativo a nossa capacidade para detectar e avaliar quantitativamente as arritmias ventriculares nos pacientes ambulatoriais. O uso da estimulação elétrica programada do coração em conjunção com os registros de eletrogramas intracardíacos também contribuiu importantemente para a nossa compreensão dos mecanismos das arritmias ventriculares, e aumentou nossa capacidade para avaliar objetivamente a eficiência relativa das várias intervenções terapêuticas na modificação ou prevenção das arritmias ventriculares em pacientes selecionados. A despeito desses importantes avanços, o problema de reduzir a incidência de morte súbita devido à fibrilação ventricular (FV) nos pacientes de alto risco permanece sem solução. Esse problema manifesta-se mais freqüentemente quando o cardiologista clínico é colocado frente a frente com os seguintes dilemas: (1) Quais os pacientes com arritmias ventriculares e que tipos de arritmias ventriculares necessitam de tratamento? (2) Que critérios podem ser tomados como metas a serem atingidas na definição de uma terapêutica efetiva com drogas antiarrítmicas? (3) Poderia a terapêutica antiarrítmica programada para suprimir as arritmias ventriculares complexas prevenir a morte súbita? Embora existam somente respostas parciais e, algumas vezes, conflitantes para essas questões, um corpo crescente de experiências permite que enfoques racionais da conduta frente às arritmias ventriculares possam ser programados.

Mecanismos das Arritmias Ventriculares

As arritmias são classificadas como de origem ventricular caso elas surjam no feixe de His ou distal a ele. Os dois maiores mecanismos fisiopatológicos responsáveis tanto pelas arritmias supraventriculares quanto pelas arritmias ventriculares são: (1) anormalidades da formação do impulso (automaticidade) e (2) anormalidades da condução do impulso (reentrada). No coração normal, a automaticidade dos ventrículos é uma propriedade unicamente do sistema especializado de condução ventricular que é composto pelo feixe de His, pelos ramos do feixe e pelas ramificações periféricas do sistema His-Purkinje. Em condições normais a automaticidade ventricular é latente porque as fibras do sistema especializado de condução dos ventrículos são despolarizadas a partir de focos mais altos a freqüências que excedem as suas freqüências intrínsecas de despolarização espontânea da fase 4. Condições tais como isquemia, hipocalemia, digital e estimulação dos receptores betaadrenérgicos podem acelerar a despolarização da fase 4 e, desse modo, aumentar a automaticidade dessas fibras do sistema especializado de condução ventricular. A automaticidade aumentada do sistema especializado de condução ventricular pode resultar em batimentos prematuros ventriculares (BPV) ou em taquicardia ventricular (TV). Em certas condições como a isquemia, a hipoxia, a hipercapnia e o trauma, as fibras contráteis do miocárdio ventricular podem, também, apresentar automaticidade.

As arritmias ventriculares surgem também comumente como resultado de uma condução anormal, da qual a manifestação mais importante é o fenômeno de reentrada. A ocorrência da reentrada depende da coexistência dos seguintes fatores: (1) um circuito disponível, (2) uma diferença entre os períodos refratários dos dois ramos do circuito, tal que um bloqueio ocorra num dos ramos numa ocasião em que uma condução se verifique no outro ramo (bloqueio unidirecional) e (3) uma condução suficientemente lenta numa região do circuito para permitir a recuperação da excitabilidade no resto do circuito, de modo tal que o impulso reentrante possa ser sustentado. As anormalidades coexistentes da condução que são um pré-requisito para a ocorrência da reentrada são ilustradas esquematicamente na Fig. 7-1. Os circuitos de reentrada nos ventrículos podem ser anatomicamente grandes e envolver ambos os ramos do feixe ou, mais comumente, podem estar localizados numa pequena área dos ventrículos.² Se a condução for suficientemente deprimida por condições patológicas, tal como a isquemia, um circuito reentrante pode ter um comprimento de 1 mm ou menos.^370,371 Embora o tamanho preciso dos circuitos reentrantes nos ventrículos não esteja bem definido, as evidências disponíveis sugerem que muitos são anatomicamente pequenos.¹⁵³ No passado, acreditava-se, de um modo geral, que a reentrada somente poderia ser explicada pela presença de períodos refratários heterogêneos que estabeleceriam as condições para o bloqueio unidirecional e a condução lenta que constituíam os pré-requisitos para essa forma de condução anormal. Recentemente, Spach e Dolber demonstraram que, em um nível microscópico, a propagação da despolarização no músculo cardíaco é de natureza altamente descontínua, e que a heterogeneidade especial necessária para que a condução lenta e a reentrada ocorram pode resultar somente de uma distribuição não-homogênea das conexões célula-célula, sem as desigualdades das propriedades eletrofisiológicas da membrana previamente consideradas necessárias.³²¹

A distinção entre a microrreentrada e a automaticidade anormal pode ser difícil ou impossível no coração humano intacto. Muitas formas de TV sustentadas preenchem os critérios usuais para as arritmias reentrantes, pois que elas podem ser reproduzivelmente iniciadas e terminadas pela estimulação elétrica compassada ou pela estimulação elétrica prematura. Essas arritmias, no entanto, podem exibir também bloqueios de entrada ou de saída, tornando particularmente difícil a diferenciação entre a reentrada e a automaticidade aumentada.¹⁵³ Além do mais, existe um ritmo aparentemente automático, designado como atividade disparada que, em condições experimentais adequadas, pode ser iniciado e terminado pela estimulação elétrica prematura.^54,369 Essas observações levam ao questionamento dos critérios previamente aceitos para definir a presença de um mecanismo reentrante. Esse ritmo disparado parece depender da corrente lenta de cálcio para o interior celular em tecidos nos quais a corrente normal de sódio para o interior das células foi inativada; o ritmo pode ser inibido por agentes bloqueadores dos canais de cálcio específicos, tal como o verapamil, e pela adenosina que antagoniza a estimulação induzida pelas catecolaminas da produção do monofosfato cíclico de adenosina (AMP) intracelular.^54,183,369 Embora o significado clínico preciso da atividade disparada em seres humanos ainda precise ser elucidado, observações recentes sugerem que esse mecanismo possa ser responsável por algumas formas de TV relacionadas com o exercício em pacientes com coração estruturalmente normal.¹⁸³

Embora a participação de até nove correntes e canais iônicos separados tenha sido identificada no músculo cardíaco, as características-chave do potencial de ação cardíaco podem ser descritas com base nas correntes de sódio, potássio, cálcio e cloro.^9,274 Na célula cardíaca em repouso, a concentração intracelular de potássio é alta em relação ao espaço extracelular. Os gradientes eletroquímicos causam a saída de íons-potássio da célula e a entrada de íons-sódio na célula. Esses gradientes através da membrana celular são mantidos por bombas iônicas que necessitam de energia. O movimento de qualquer íon em particular, através da membrana celular, é governado pelo gradiente eletroquímico ou força geradora do movimento desse íon e pela permeabilidade ou condutância da membrana para o íon em questão.⁹ Para a maior parte das fibras cardíacas, o interior da célula é, aproximadamente, 80 a 90 mV negativo em relação ao espaço extracelular. Esse potencial transmembrana de repouso é mantido até que a célula seja excitada por um estímulo elétrico, que pode originar-se ou de um potencial de ação gerado por células marcapasso do coração (p. ex.: o nódulo sinusal), ou de uma fonte externa, tal como um marcapasso eletrônico. Quando o potencial transmembrana é diminuído (isto é, quando ele se torna menos negativo, de -90 mV a, aproximadamente, -60 mV) por um estímulo despolarizante, o potencial limiar é alcançado e a excitação ocorre , Quando o potencial limiar é alcançado, há um aumento abrupto e acentuado da condutância da membrana ao sódio (gNa), resultando num rápido fluxo de íons-sódio, para dentro da célula.* Uma rápida corrente de íons-sódio para o interior celular (I_Na) é a responsável pela fase de despolarização rápida ou de ascensão (fase 0) do potencial de ação (Fig. 7-2A). A fase de despolarização rápida dura alguns poucos milissegundos e é seguida por três fases de repolarização. A fim 1 consiste de uma repolarização inicial relativamente rápida que depende da inativação do gNa e, em algumas fibras, tais como as do sistema de His-Purkinje, de uma corrente para o interior celular, atribuída aos íons-cloro. Após a fase 1, é ativada uma segunda corrente para o interior celular, constituída primariamente por íons-cálcio e, em menor grau, por íons-sódio (através de um canal diferente do usado pela I_Na.). Como a cinética dessa segunda corrente para o interior celular é lenta em comparação com a cinética da primeira corrente de sódio que penetra na célula, ela foi designada como a corrente lenta para o interior celular (I_si). Essa corrente contribui para o plateau (fase 2) do potencial de ação. A inativação da I_si em conjunção com a ativação de uma corrente repolarizante de potássio para o exterior celular causa o retorno da membrana a seu nível de repouso (fase 3). O período entre dois potenciais de ação consecutivos é chamado de fase 4.

Essa descrição é um esquema simplificado do potencial de ação das fibras cardíacas (que incluem as células musculares atriais e ventriculares não especializadas e as fibras das vias atriais especializadas e do sistema His-Purkinje). As fibras rápidas são caracterizadas por um potencial de repouso de -80 a -95 mV, uma velocidade rápida de despolarização (que é dependente da I_Na), um potencial de ação de alta amplitude e uma rápida velocidade de condução (entre 0,5 e 5 , 0 m/s)³⁷⁵ (Fig. 7-2A). Em contraste, as fibras lentas, tais como aquelas dos nódulos sino-atrial e atrioventricular, são caracterizadas por um potencial de repouso entre -40 e -70 mV, uma velocidade lenta de despolarização (que é dependente primariamente de I_si, um potencial de ação de baixa amplitude, uma lenta velocidade de condução (entre 0,01 e 0,1 m/s) e a necessidade de um maior tempo para a recuperação total da excitabilidade^9,375 (Fig. 7-2B). Doenças como a isquemia podem converter fibras rápidas em fibras lentas pela elevação do potencial da membrana em repouso a níveis menos negativos, inativando, desse modo, a I_Na. Essa despolarização parcial e conseqüente conversão de fibras rápidas em fibras lentas pode predispor à condução lenta, ao bloqueio e às arritmias reentrantes numa variedade de estados patológicos .³⁷⁵

Certas células cardíacas especializadas, incluindo-se as do nódulo sinusal, vias atriais especializadas, parte inferior do nódulo atrioventricular e sistema de His-Purkinje, são capazes não somente de gerar um potencial de ação em resposta a estímulos despolarizantes como também de se despolarizar espontaneamente durante a fase 4.²⁷⁴ Essa propriedade de despolarização diastólica espontânea é chamada de automaticidade. Embora os eventos iônicos relativos à automaticidade não estejam totalmente elucidados, a despolarização espontânea da fase 4 nas fibras rápidas parece resultar de uma diminuição progressiva do gK com o tempo. A combinação de uma corrente de potássio progressivamente decrescente no sentido do exterior celular com uma pequena mas relativamente constante corrente despolarizante de sódio no sentido do interior celular, resulta num desvio gradual do potencial da membrana para o potencial limiar. Quando o potencial limiar é alcançado, ocorre um aumento dependente da voltagem do gNa que resulta num rápido fluxo de íons-sódio para a célula e, conseqüentemente, na fase 0 da despolarização.²⁷⁴ O mecanismo iônico responsável pela automaticidade nas fibras lentas não é conhecido, mas ele pode depender de uma corrente de cálcio para a célula durante a diástole.³⁷⁵

A excitabilidade é definida como a capacidade de uma fibra responder a um estímulo externo e é medida pela determinação da quantidade de corrente necessária para ativar a fibra. A condução pode ser definida como a propagação, na direção longitudinal, da excitação através de fibra cardíaca. A condução ocorre porque a despolarização de uma determinada área da membrana celular gera um fluxo local transmembrana de íons (correntes locais dependentes do potencial de ação) capaz de excitar segmentos adjacentes da membrana celular até os níveis limiares e gerar um potencial de ação propagado. A velocidade de condução depende das características do potencial de ação. Como essas características diferem, a velocidade de condução será diferente em diferentes tecidos cardíacos. O potencial de ação das células que mantêm um nível mais alto (mais negativo) de seu potencial da membrana em repouso exibe uma velocidade máxima (V_máx) mais rápida da ascensão da fase 0, uma maior amplitude da fase 0 e uma condução mais rápida do impulso do que as encontradas em células com um menor (menos negativo) potencial da membrana em repouso.³⁷⁵ As doenças e as drogas que influenciam o potencial da membrana em repouso; a V_máx da fase 0 ou a amplitude do potencial de ação poderão, assim, alterar a velocidade de condução.

Após a excitação, a fibra manifesta um período definido como o período refratário efetivo ou absoluto, durante o qual ela não responderá a um estímulo qualquer que seja a sua intensidade. Esse período abrange as fases 0 (ascensão do potencial de ação), 1 (repolarização precoce) e 2 (plateau) do potencial de ação. Durante o seu período refratário relativo, que ocorre primariamente durante a fase 3 do potencial de ação, a ativação de uma fibra ocorrerá somente em resposta a um estímulo supernormal. Após a repolarização total, um estímulo de intensidade normal poderá novamente gerar um potencial de ação. A duração desses períodos refratários, bem como a forma e, a duração do potencial de ação, variam amplamente nos diferentes tecidos cardíacos. Além do mais, as durações do potencial de ação e do período refratário podem ser influenciadas por várias doenças e pelas drogas antiarrítmicas. Uma propriedade apresentada por muitas drogas antiarrítmicas que exercem atividade sobre a membrana é a capacidade para aumentar o período refratário efetivo (PRE) das fibras de Purkinje e das fibras musculares do ventrículo em relação à duração do potencial de ação (DPA).²⁸ Esse aumento da relação PRE/DPA pode tornar um tecido menos propenso a conduzir impulsos prematuros e, conseqüentemente, menos propenso a desenvolver condução lenta, bloqueio e reentrada. Um aumento da relação PRE/DPA pode ser conseguido com drogas como a quinidina e a procainamida, que prolongam tanto o PRE como a DPA, ou com drogas como a lidocaína, que pode encurtar tanto o PRE quanto a DPA.²³

Conseqüências Hemodinâmicas das Arritmias Ventriculares

As arritmias ventriculares influenciam a função hemodinâmica através dos seguintes mecanismos: (1) alteração da freqüência cardíaca, (2) perda do transporte atrial e (3) perda da contração ventricular sincrônica. A extensão em que esses fatores influenciam a hemodinâmica normal depende do estado da função ventricular, da presença ou ausência de doença valvar do coração e do estado da circulação periférica. A TV que ocorre em corações normais pode não ter conseqüências hemodinâmicas importantes, enquanto a mesma arritmia pode resultar numa acentuada queda do débito cardíaco e em colapso hemodinâmico em presença de uma função ventricular anormal ou de uma doença cardíaca valvar importante (Fig. 7-3).

O efeito deletério primário da taquicardia sobre a função ventricular resulta de seus efeitos sobre o tempo disponível para o enchimento ventricular. Quando a freqüência cardíaca aumenta além de um nível crítico, a fase de enchimento rápido torna-se progressivamente mais curta, resultando um declínio do enchimento diastólico por contração e do volume ejetado por contração. Na freqüência cardíaca extremamente rápida, a entrada de fluxo praticamente termina e o bombeamento efetivo cessa após uns poucos batimentos. A freqüência na qual essa "falha de entrada" ocorre, varia amplamente e pode exceder os 300 bpm. Um outro efeito detrimental da taquicardia resulta do aumento do consumo miocárdico de oxigênio associado ao aumento da freqüência cardíaca (ver Cap. 11). A eficiência mecânica do coração é reduzida a altas freqüências cardíacas, já que o coração que está se contraindo mais rapidamente requer mais energia do que um coração que está se contraindo mais lentamente para liberar o mesmo débito cardíaco.^265,352 Além do mais, comparativamente menos tempo fica disponível para o fluxo sangüíneo coronário a altas freqüências cardíacas, em conseqüência do encurtamento desproporcional da diástole durante a taquicardia.¹⁸¹ Em indivíduos com doença arterial coronária obstrutiva, a presença de uma restrição mecânica ao fluxo sangüíneo coronário pode resultar na ocorrência de angina de peito e disfunção ventricular esquerda, caso os efeitos deletérios da taquicardia sobre o consumo miocárdico de oxigênio se sobreponham ao seus efeitos sobre a disponibilidade de tempo para a ocorrência do fluxo coronário.

A perda do transporte atrial associada à taquicardia pode contribuir de modo importante para uma diminuição do enchimento cardíaco e, desse modo, gerar uma queda do débito cardíaco. No coração normal, a contração atrial contribui para, aproximadamente, 20% do enchimento ventricular.^14,269,292 Quando a freqüência sinusal aumenta até um ponto em que a sístole ventricular avança sobre a fase de enchimento rápido, a contribuição percentual da sístole atrial para o enchimento ventricular aumenta. Durante a taquicardia ventricular, contribuição atrial para o enchimento ventricular é perdida. Na presença de obstrução da câmara de saída da aorta, miocardiopatia hipertrófica ou outros estados hipertróficos e restritivos, a manutenção do débito cardíaco normal pode ser muito mais dependente da contribuição do transporte atrial para o enchimento ventricular do que em condições normais. Em tais pacientes, a ocorrência de TV, acompanhada da queda do débito cardíaco conseqüente aos efeitos combinados de um tempo de enchimento diminuído e de uma perda do transporte atrial, pode resultar em colapso hemodinâmico (Fig. 7-3).

A contribuição da contração ventricular sincrônica para um desempenho cardíaco normal tem sido há muito tempo apreciada.³⁵⁹ A ativação sincrônica normal resulta na contração da câmara de entrada e dos músculos papilares justo antes da contração da câmara de saída e produz a forma mais eficiente, do ponto de vista mecânico, de bombeamento ventricular. Quando a ativação dos ventrículos apresenta anormalidades de seqüência ou duração, a contração assincrônica dos ventrículos resulta em movimentos internos que não são efetivos para a ejeção de sangue, e a eficiência mecânica é, portanto, diminuída. Não é surpreendente, assim, que a seqüência assincrônica de ativação associada com a maior parte das arritmias ventriculares resulte numa diminuição da eficiência mecânica e numa ejeção menos efetiva de sangue pelos ventrículos.

Batimentos Prematuros Ventriculares, Taquicardia Ventricular e Fibrilação Ventricular

Batimentos Prematuros Ventriculares (BPV)

Os batimentos ectópicos são batimentos que surgem numa localização outra que não o nódulo sinusal. Os que têm origem nos ventrículos podem ser separados em quatro categorias: batimentos extra-sistólicos, parassistólicos, de escape e não-classificados.²⁰² Os batimentos extra-sistólicos, os parassistólicos e os não-classificados são prematuros e, assim, terminam cicios mais curtos do que o ciclo do ritmo dominante. Os batimentos de escape, por definição, terminam ciclos que são mais longos do que o ritmo dominante. Os batimentos extra-sistólicos típicos mantêm uma relação constante com os batimentos precedentes do ritmo dominante (acoplamento fixo); os batimentos parassistólicos mantêm uma relação matemática definida entre si, mas não com o ritmo dominante e, por esse motivo, exibem intervalos de acoplamento variáveis; os batimentos de escape ocorrem a intervalos relativamente constantes em relação ao último batimento do ritmo dominante. Os batimentos ectópicos não-classificados exibem uma relação variável com o ritmo básico e também apresentam uma relação inconstante entre si.

O BPV que ocorre no período vulnerável da diástole ou próximo a ele pode iniciar respostas ventriculares repetitivas, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular.^171,360 O período vulnerável corresponde, aproximadamente, ao terço médio da onda T e ocorre numa ocasião em que há um máximo de dispersão de refratariedade nos ventrículos. A dispersão da refratariedade das fibras ventriculares resulta da existência de diferentes graus de recuperação de despolarizações prévias, variando da total repolarização à refratariedade absoluta. Essa dispersão da recuperação da excitabilidade nos ventrículos predispõe à condução lenta nas fibras parcialmente repolarizadas e ao bloqueio da condução nas fibras totalmente refratárias, constituindo, desse modo, um excelente substrato para a ocorrência das arritmias reentrantes (veja Fig. 7-1). O fator iniciador ou disparador necessário para que a reentrada ocorra nessas circunstâncias é a ocorrência de um BPV adequadamente situado no tempo ou em raros casos de um batimento prematuro atrial que entra no miocárdio ventricular com prematuridade suficiente para encontrar o período vulnerável.^101,358 Quando um impulso prematuro chega aos ventrículos durante o período vulnerável, ele pode ser conduzido normalmente por fibras já totalmente repolarizadas e não ser conduzido por fibras que estão ainda em seu período refratário efetivo. Nessas condições, o impulso prematuro pode iniciar uma arritmia reentrante na forma de uma resposta ventricular repetitiva, de uma TV sustentada ou de uma FV. No coração normal, o período vulnerável tem uma duração curta e a intensidade da dispersão da recuperação da excitabilidade dos ventrículos é pequena. Desse modo, o risco de que um BPV precoce inicie uma arritmia ventricular sustentada é extremamente baixo. No coração doente, no entanto, o período vulnerável pode ser extremamente longo e a intensidade da dispersão da refratariedade dos ventrículos pode ser grande.^44,97 O BPV apresenta maiores possibilidades de iniciar arritmias reentrantes em condições de repolarização anormal e, desse modo, sua presença constitui uma ameaça consideravelmente maior para o coração doente do que para o coração normal. A heterogeneidade da condutividade e da refratariedade pode acompanhar qualquer forma de doença cardíaca. As condições mais comumente encontradas nas quais propriedades elétricas anormais predispõem a arritmias ventriculares sustentadas e potencialmente fatais incluem a isquemia aguda, o infarto do miocárdio agudo ou antigo, a doença valvar cardíaca, levando a sobrecarga de pressão ou de volume de um ou ambos os ventrículos, as várias miocardiopatias, desequilíbrios hidroeletrolíticos ou ácido-básico, e medicamentos que resultam em repolarização ventricular prolongada ou heterogênea. Outras condições clínicas menos comuns associadas à instabilidade elétrica do miocárdio e às arritmias ventriculares malignas incluem a síndrome do intervalo QT longo e a síndrome do prolapso da valva mitral. Além disso, alguns pacientes parecem sofrer uma "doença cardíaca elétrica" idiopática, na qual uma grande gama de TV pode ocorrer sem qualquer provocação aparente ou em associação com o exercício ou o estresse emocional, a despeito da ausência de evidências demonstráveis de doença cardíaca estrutural.

O BPV ocorre muito comumente em adultos tanto na presença quanto na ausência da doença cardíaca básica demonstrável. Estudos de amostras de populações, escolhidas ao acaso, de homens americanos ativamente empregados, demonstrou a presença de um ou mais BPV em registros ECG de seis a 24 horas , em aproximadamente 20% dos homens com idades entre 35 e 40 anos.^141,142 Essa incidência aumenta progressivamente com a idade, alcançando 80% em homens com idades entre 60 e 65 anos.¹⁰⁷ Similarmente, a freqüência de BPV em tais registros ECG também aumenta progressivamente com a idade. A ocorrência de BPV freqüentes (> 10 por hora ou 10 por 1.000 complexos QRS registrados) em homens de meia idade é associada geralmente à presença de doença coronária clinicamente demonstrável, hipertensão, doença pulmonar obstrutiva crônica ou outras formas de doença cardíaca. Além disso, em amostras colhidas ao acaso, de homens de meia idade que se submeteram a um exame médico minucioso e que foram acompanhados clinicamente por seis meses a 10 anos, a morte súbita ocorreu quase que exclusivamente entre os homens com doenças cardiovasculares detectáveis clinicamente na ocasião do exame inicial.¹⁴¹

A morte súbita é responsável por aproximadamente dois terços das 600.000 mortes anuais atribuíveis a doença arterial coronária nos Estados Unidos. A morte súbita é definida pela Organização Mundial de Saúde como a morte que ocorre no período de 24 horas contadas a partir do início dos sintomas e sinais. Aproximadamente metade dessas experiências individuais, designadas como morte abrupta ou instantânea, ocorre em segundos ou minutos em pessoas que estavam executando suas atividades normais imediatamente antes de seu colapso.⁹¹ A morte instantânea nessa população é quase sempre devida à ocorrência de uma arritmia catastrófica, usualmente TV, que degenera em FV. ^{168,180,185,248} Exames anatomopatológicos feitos em vítimas de morte instantânea revelam, ocasionalmente, evidências de trombose coronária oclusiva aguda, de infarto do miocárdio recente ou de ambos, mas, na maioria dos casos, não é achada qualquer evidência de infarto agudo, a despeito da presença de doença coronária aterosclerótica crônica.^{119,189,258,322} Essas observações apóiam o conceito de que a morte cardíaca instantânea é uma morte elétrica resultante geralmente da ocorrência de FV na ausência de infarto agudo.

A aterosclerose coronária extensa é o achado patológico mais comumente encontrado em pacientes com morte cardíaca súbita. A severidade e a extensão das lesões obstrutivas das artérias coronárias são muito mais acentuadas nas vítimas de morte cardíaca súbita do que em indivíduos comparáveis que sofrem uma morte acidental.²⁵⁰ Além da doença arterial coronária, a hipertensão, o aumento da área cardíaca, a insuficiência cardíaca, a hipertrofia ventricular e a doença pulmonar obstrutiva crônica têm sido identificados com fatores associados a um risco aumentado de morte cardíaca súbita.^141,236 Num pequeno subgrupo de pacientes que morreram subitamente, não foram identificadas quaisquer anormalidades morfológicas.^189,258

A importância relativa do BPV como um fator de risco de morte súbita tem sido assunto de consideráveis estudos e debates nos recentes anos. As inconsistências na interpretação dos dados epidemiológicos e no desenvolvimento de recomendações específicas para o tratamento dos BPV resultaram em parte dos seguintes fatores: (1) os BPV são comuns na população de meia idade; (2) a variação temporal espontânea da freqüência dos BPV pode ser suficientemente alta em alguns pacientes para invalidar as técnicas de amostras eletrocardiográficas empregadas em muitos estudos e (3) a maior parte dos estudos epidemiológicos feitos até hoje não é diretamente comparável devido às diferenças entre as populações de pacientes e entre os projetos de estudos. Além do mais, a eficiência do uso terapêutico de drogas antiarrítmicas na prevenção da morte cardíaca súbita ainda não foi bem estabelecida por estudos clínicos prospectivos bem controlados. Nós acreditamos, no entanto, que um enfoque racional da avaliação e do manuseio dos pacientes com BPV possa ser construído nos limites dos dados epidemiológicos disponíveis.

Atividade Ectópica Ventricular Simples e Complexa

A atividade ventricular ectópica simples pode ser definida como BPVs que (1) exibem uma morfologia única do QRS (BPV uniforme ou unifocal) ou (2) ocorrem após a onda T do complexo QRS precedente (R-R'/ QT > 1). Embora intervalos de acoplamento uniformes sejam a regra geral para o BPV simples, podem ocorrer intervalos de acoplamento variáveis em relação ao ritmo básico. BPVs simples e infreqüentes são comuns na população geral e podem ser observados em 35 a 59% dos jovens adultos sadios durante a monitorização ambulatorial de ECG.^31,142 Os BPVs complexos, no entanto, são relativamente raros nos jovens adultos ou nos indivíduos mais idosos que não apresentem doença cardíaca aparente.^141,142

A ampla prevalência de atividade ectópica ventricular e o seu significado como precursora da FV fatal no quadro de isquemia miocárdica aguda e do infarto agudo do miocárdio têm sido reconhecidos há muitos anos.^191,192.196 O fato de que a fibrilação ventricular possa ser iniciada por BPV simples tanto quanto por formas mais complexas de ectopia ventricular na presença de um infarto agudo do miocárdio tem sido confirmado experimental e clinicamente. Essa observação levou ao uso agressivo de drogas antiarrítmicas para abolir a ectopia ventricular, caso ela ocorra na unidade coronária, e essa conduta resultou numa redução substancial da incidência de FV no período de internação hospitalar. Estudos clínicos recentes mostraram que a FV primária hospitalar no quadro de um infarto agudo do miocárdio é quase que totalmente prevenível se uma terapêutica profilática agressiva com drogas antiarrítmicas for instituída na ocasião da admissão.^{170,173,187,380}

O manuseio do BPV na ausência de isquemia ou de infarto agudo do miocárdio constitui um problema clínico muito mais complexo. Hinkle e col. observaram que a ocorrência de BPVs freqüentes (> 10 por 1.000 complexos registrados), numa amostra colhida ao acaso, entre homens de meia idade, ativamente empregados, era associada geralmente a outras evidências de uma doença cardíaca subjacente .^141,142 Além do mais, a presença de BPV no exame de rotina não era associada a um risco aumentado de novos eventos coronários não fatais, mas era associada a um risco aumentado de morte instantânea inesperada nos próximos 2,5 anos.^141,142 Os BPVs multiformes e as arritmias ventriculares complexas, como o bigeminismo ventricular ou a TV não sustentada paroxística, foram observados principalmente em indivíduos com grandes números de BPVs e não eram associados a um risco aumentado de morte súbita além do que poderia ser esperado com base somente na ocorrência de BPVs freqüentes.¹⁴¹ Hinkle e outros observaram que os BPVs precoces (isto é, aqueles caindo sobre a onda T dos complexos QRS precedentes) eram associados a um risco muito mais alto de morte súbita do que seria esperado com base somente na freqüência dos BPVs, embora esse assunto permaneça controvertido.^141,320 Essas observações sugerem que a presença de BPVs freqüentes e precoces em homens de meia idade, ativamente empregados e escolhidos ao acaso, é associada a um risco substancialmente maior de morte cardíaca súbita. Não é surpreendente que uma íntima associação exista entre os BPVs freqüentes e os fatores de risco de morte cardíaca súbita subseqüente como doença arterial coronária pré-existente, hipertensão, aumento da área cardíaca, insuficiência cardíaca, hipertrofia ventricular e doença pulmonar obstrutiva crônica. A despeito dessa associação, a presença de BPVs freqüentes parece estar associada a um maior risco de morte súbita subseqüente, independentemente de outros fatores de risco.¹⁴¹ Contudo, como já foi mencionado, a presença isolada de BPVs freqüentes raramente é associada à morte súbita subseqüente na ausência de outros fatores de risco.¹⁴¹

Lown e col. sugeriram, há mais de uma década, que a atividade ectópica ventricular em pacientes ambulatoriais com doença arterial coronária constituía um indicador de risco aumentado de morte cardíaca súbita.¹⁹² Estudos epidemiológicos mais antigos, julgando a prevalência de BPV com base em ECGs de 12 derivações de rotina (representando um período de coleta de dados de aproximadamente um minuto por paciente) levaram a conclusões conflitantes e não resolveram a questão sobre se constitui ou não a atividade ectópica ventricular um fator de risco independente de morte súbita. Num estudo epidemiológico prospectivo de grande escala, Ruberman e col. demonstraram, em homens ambulatoriais que haviam se recuperado de, pelo menos, um IM antigo, que a presença de BPVs complexos observada durante um registro ECG de uma hora identificava um subgrupo de risco substancialmente mais alto de morte cardíaca súbita do que o de homens que não apresentavam BPVs complexos.²⁸¹ Adicionalmente, a mortalidade excessiva, observada nos dois anos subseqüentes e atribuível aos BPVs complexos, demonstrou ser independente dos outros fatores de risco de morte súbita. Os autores observaram também que a presença de BPVs precoces (R sobre T), de BPVs repetitivos ou de ambos era associada a um risco mais alto de morte cardíaca súbita do que a presença da BPVs bigeminados ou multiformes.²⁸¹ Como já tinha sido previamente observado em homens sem IM prévio, os autores notaram uma forte associação entre a presença de BPVs complexos e a presença de BPVs de alta freqüência (> 10 por hora).^142,281 Contudo, nenhuma diferença na mortalidade foi observada entre homens somente com BPVs simples, a despeito da sua freqüência, e aqueles livres de BPV durante uma hora de monitorização.²⁸¹ Em pacientes que se recuperaram da fase aguda de um IM, o risco de morte é comparativamente alto no primeiro ano após o IM (aproximadamente 15%), diminuindo logo após para permanecer, então, relativamente constante.^249,353 As arritmias ventriculares são extremamente comuns durante a fase tardia de internação hospitalar em conseqüência de um IAM, e a ocorrência de formas complexas de atividade ectópica ventricular durante essa fase é associada a um risco aumentado de morte súbita no primeiro ano após a alta hospitalar. A ocorrência de arritmias ventriculares complexas durante a fase precoce do IAM não prevê adequadamente quais pacientes apresentarão arritmias ventriculares complexas na fase hospitalar tardia.^307,346 Vismara e col. observaram que as arritmias ventriculares complexas ocorreram em 35% (29 de 83) dos pacientes com IAM durante a internação na unidade coronária e em 42% da mesma série de pacientes entre duas e três semanas após o IAM; somente 17% desses pacientes apresentaram arritmias ventriculares complexas, tanto durante a fase aguda, quanto durante a fase tardia do IAM.³⁴⁶ Se os BPVs simples fossem incluídos, as arritmias ventriculares ocorreriam em 73% dos pacientes pós-IAM. Moss e col. também observaram que a incidência de arritmias ventriculares em 100 pacientes, três semanas após o IAM, era de 72%, uma cifra marcadamente semelhante à incidência de 62% registrada por Hinkle e col. em seu estudo de homens de meia idade ativamente empregados.^142,349 Moss e col. observaram ainda que 36% de seus pacientes apresentaram arritmias ventriculares complexas que não estavam presentes ou não foram detectadas durante suas internações na unidade coronária.²³⁹ Num estudo posterior, envolvendo 193 pacientes pós-IAM, antes da alta hospitalar, Moss e col. observaram que a presença de ectopia ventricular complexa, definida como BPVs multiformes bigeminados ou freqüentes (³ 20 por hora), era associada a um aumento significativo da morbidade e da mortalidade no período dos quatro meses seguintes à alta hospitalar, independentemente da severidade da doença cardíaca de base.²³⁷ Kotler e col. também acharam que a presença de BPVs complexos no período pós-infarto tardio estava associada a um risco maior de morte súbita nos dois anos subseqüentes.¹⁷⁴

Uma íntima relação entre a presença de arritmias ventriculares complexas e a severidade e extensão da doença cardíaca subjacente foi recentemente bem documentada. Num estudo abrangendo 125 pacientes ambulatoriais antes do cateterismo cardíaco diagnóstico, Calvert e col. observaram que BPVs foram observados nos registros ECG de 24 horas em 83% dos pacientes.⁴² Ectopia ventricular persistindo por, pelo menos, três das 24 horas estava presente em 75% dos 84 pacientes com outras formas de doença cardíaca e em 24% dos 12 pacientes sem doença cardíaca demonstrável. Os pacientes com doença de múltiplos vasos coronários apresentavam uma maior incidência e um grau mais avançado de ectopia ventricular do que aqueles com doença de um único vaso que, de fato, não diferiam significativamente dos casos sem doença coronária na incidência e no grau de distribuição da ectopia ventricular. A presença de disfunção ventricular esquerda, evidenciada por uma pressão diastólica final ventricular esquerda elevada e pela presença de uma ou mais zonas de assinergia, estava associada a uma incidência significativamente mais alta de ectopia ventricular complexa.⁴² Schulze e col. publicaram achados semelhantes mostrando que pacientes com BPVs complexos, na fase hospitalar tardia do IAM, apresentavam uma fração de ejeção ventricular esquerda deprimida e um infarto maior quando comparados com pacientes sem BPVs complexos.^306.307 Quando imagens da reserva sangüínea cardíaca obtidas por sinal eletrônico foram comparadas, aproximadamente 90% dos pacientes com BPVs complexos na fase hospitalar tardia de evolução de IAM, apresentaram uma fração de ejeção menor do que 0,40 contra os 45% dos pacientes sem BPVs complexos. Além disso, a presença de BPVs complexos mostrou ser um previsor poderoso do risco de morte súbita após a alta hospitalar e esse risco era independente do associado somente à presença de disfunção ventricular esquerda. Dos 26 pacientes desse estudo com frações de ejeção ventricular esquerda menores do que 0,40 e BPVs complexos, oito pacientes (31%) apresentaram FV documentada ou morte instantânea, num período de acompanhamento de 12 meses, enquanto nenhum dos 19 pacientes com uma fração de ejeção menor do que 0,40, mas sem BPVs complexos, morreu subitamente durante o mesmo período de acompanhamento seqüencial.³⁰⁶

Bigger e col. fizeram registros ECG de 24 horas em 430 pacientes, aproximadamente duas semanas após seus IAM^26,27 e 26% dos pacientes apresentaram 10 ou mais BPVs por hora e mostraram uma probabilidade de morte em um ano 2,6 vezes maior do que aqueles com uma freqüência mais baixa de BPV; 11 % dos pacientes apresentaram TV (definida como três ou mais complexos ventriculares consecutivos); os pacientes com TV tinham uma mortalidade, em um ano, de 38%, o que contrastava com a taxa de mortalidade de 11,6% encontrada em pacientes sem TV. Um modelo de regressão logística múltiplo que incluía variáveis independentes de idade, sexo, IM prévio, insuficiência cardíaca, cardiomegalia e freqüência média de BPVs nas 24 horas, foi relacionado à morte cardíaca no ano seguinte ao IM. Quando BPVs repetitivos, especialmente a TV, foram adicionados ao modelo, a objetividade do teste melhorou consideravelmente. Então, quando todos os outros fatores de risco foram controlados, os BPVs repetitivos e a TV mostraram ser fatores de predição independentes e significativos da morte cardíaca em um ano. Num estudo recente, envolvendo vários centros, de 766 pacientes, Bigger e col. avaliaram as relações entre arritmias ventriculares, disfunção ventricular esquerda e mortalidade no período de dois anos após IAM.²² Quando as variáveis foram analisadas isoladamente, fortes associações foram observadas entre mortalidade e fração de ejeção ventricular esquerda diminuída, freqüência de BPVs ou sua repetição. Uma fração de ejeção menor do que 30% foi um melhor fator de predição da mortalidade precoce (< 6 meses), enquanto uma freqüência de BPVs de três ou mais por hora foi um melhor fator de predição da mortalidade tardia. Adicionalmente, quando os BPVs tornaram-se mais freqüentes ou repetitivos na análise do ECG de 24 horas, taxas de mortalidade total e de morte cardíaca súbita mais elevadas foram observadas. Quando a análise de múltiplas variáveis foi feita, a freqüência dos BPVs, das seqüências de três ou mais batimentos repetitivos e a fração de ejeção ventricular esquerda demonstraram ser fatores de predição significativos e independentes da mortalidade total e da mortalidade ligada especificamente a arritmias.

Os estudos clínicos feitos até hoje sugerem que o risco de morte súbita durante o primeiro e os anos subseqüentes após o IM, e, sem dúvida, em pacientes com doença arterial coronária sem infarto prévio, está intimamente ligado à presença de instabilidade elétrica cardíaca. Embora os BPVs complexos e a disfunção ventricular esquerda tendam a ocorrer conjuntamente e possam ser fisiopatologicamente relacionados, a presença dos primeiros, como foi estabelecido em alguns estudos, representa um fator de risco independente de morte cardíaca súbita. Adicionalmente, sua presença no quadro da doença arterial coronária crônica pode constituir o mais sensível e facilmente acessível marcador de instabilidade elétrica disponível atualmente para o clínico. O uso dos BPVs como um indicador da vulnerabilidade ventricular é, no entanto, limitado por sua alta incidência, mesmo entre os indivíduos sem doença cardíaca demonstrável. Embora graus avançados de ectopia ventricular sejam relativamente raros na ausência de doença cardíaca estrutural, eles podem ocorrer em pacientes de todas as idades com corações aparentemente normais. Num registro recente de Kennedy e col., 70 indivíduos assintomáticos aparentemente sadios, mas com ectopia ventricular complexa e freqüente, foram acompanhados por um período médio de 6,5 anos. Uma morte súbita e uma morte não-cardíaca foram observadas nesse grupo, resultando numa experiência de sobrevida superior àquela de grupos semelhantes com doença arterial coronária moderada ou com IM não-diagnosticado.¹⁶⁴ Então, na ausência dos fatores de risco ou de evidências clínicas de doença cardíaca estrutural, o risco de morte súbita em pacientes com BPVs complexos e assintomáticos é extremamente baixo, e uma terapêutica antiarrítmica profilática não estaria indicada.^{21,142,164,228,282} Além do mais, ainda não foi resolvida a questão de serem os BPVs crônicos uma manifestação direta da instabilidade elétrica ventricular subjacente e um fator primário na gênese da TV ou, então, um epifenômeno inócuo do coração eletricamente instável. Os objetivos finais da terapêutica antiarrítmica centram-se em torno dessa questão. Se os BPVs complexos são realmente uma manifestação direta da instabilidade elétrica e apresentam uma relação de causa com a ocorrência subseqüente de FV, a terapêutica antiarrítmica visando à supressão dos BPVs complexos poderá prevenir a ocorrência de morte cardíaca súbita. Se, no entanto, os BPVs complexos crônicos não forem uma manifestação direta da instabilidade elétrica, nem apresentarem uma relação causal com a ocorrência de EV, então a terapêutica antiarrítmica visando a sua supressão pode não influenciar favoravelmente a anormalidade eletrofisiológica subjacente, aumentando a suscetibilidade às arritmias ventriculares, em determinadas circunstâncias. ²⁸⁸

Os objetivos primários da terapêutica antiarrítmica em pacientes com arritmias ventriculares crônicas incluem a prevenção da morte súbita e a eliminação das conseqüências neurológicas e cardiovasculares não fatais, mas sérias, que podem estar associadas às taquiarritmias ventriculares recorrentes. Nos últimos anos, tomou-se claro que o uso aleatório de drogas antiarrítmicas é inefetivo. Estudos em pacientes recuperados de FV recorrente ocorrida fora do hospital, por exemplo, revelaram que a grande maioria estava tomando drogas antiarrítmicas na ocasião da parada cardíaca.³¹¹ Portanto, o uso racional de drogas antiarrítmicas requer que a terapêutica seja dirigida para objetivos finais definidos e que estes possam ser. medidos e reproduzidos.

O assunto ainda não resolvido sobre se a terapêutica antiarrítmica visando a supressão dos BPV complexos, reduz ou não o risco de morte súbita constitui uma das mais importantes questões que o cardiologista deve enfrentar. Embora dados resultantes de estudos prospectivos controlados não tenham sido publicados permitindo um esclarecimento dessa questão, observações feitas por Lown e col. apóiam o conceito de que as terapêuticas antiarrítmicas dirigidas para supressão de graus avançados de ectopia ventricular oferecem uma proteção contra as arritmias recorrentes e a morte súbita em pacientes com TV ou FV recorrentes.^110.190 Esses pesquisadores desenvolveram o seguinte sistema arbitrário de graduação das arritmias ventriculares: 0 ausência de BPV; 1 = BPV ocasional, isolado; A = menos do que um por minuto; B = mais do que um por minuto; 2 = BPVs freqüentes (> 30 por hora); 3 = BPVs multiformes; 4 = formas repetitivas; A = em pares; B = em salvas; 5 = BPVs precoces (fenômeno R sobre T). Lown e col. testaram as drogas antiarrítmicas em seus pacientes com arritmias ventriculares mais freqüentes e complexas em duas fases. A fase 1 consistia de um teste agudo da droga com uma única e grande dose oral de uma droga antiarrítmica selecionada e do uso de monitorização ECG contínua para mostrar o curso temporal da ação da droga sobre a ectopia ventricular espontânea .^99,193 As concentrações plasmáticas da droga são medidas durante esse período para permitir correlações com o começo e o desaparecimento dos seus efeitos tóxicos ou antiarrítmicos. Além da monitorização ECG, cada paciente submete-se ao teste de esforço na bicicleta ergométrica durante cinco minutos de cada hora do teste agudo da droga. O exercício pode ser necessário para o desencadeamento das arritmias ventriculares em pacientes que não as apresentam em repouso. São consideradas respostas bem sucedidas ao teste agudo de drogas, a eliminação das salvas, da TV e dos BPVs precoces. A fase 2 do teste de drogas consiste de uma terapêutica de manutenção por período de 48 a 96 horas com a droga mais promissora selecionada durante a fase 1 do teste. Durante a fase 2, a eficiência da droga é adicionalmente avaliada pela monitorização ECG ambulatorial de 24 horas e pelo teste de esforço máximo. O teste de estresse psicológico é também empregado para provocar arritmias e para confirmar o efeito protetor de uma droga em particular. As concentrações plasmáticas da droga são monitorizadas durante essa fase do teste. Os objetivos da terapêutica durante a fase 2 incluem a eliminação total de formas repetitivas da ectopia ventricular e os BPVs precoces, a redução, maior do que 90%, dos batimentos em pares, e a redução, maior do que 50%, do número total de BPVs. Esses critérios devem ser obtidos com o teste de esforço e com a monitorização ambulatorial ECG de 24 horas. A importância de critérios severos para avaliação de uma redução significativa da ectopia ventricular deve ser destacada, desde que a variabilidade diária espontânea de ectopia, em condições em que não estão sendo usadas drogas, pode algumas vezes ser tão grande que simule o efeito de drogas.^{235,255,256,364} Baseados em suas análises, Morganroth e col. calcularam que uma redução de 83% da freqüência dos BPVs era necessária para estabelecer o efeito da droga usando um controle de tratamento e um estudo Holter de 24 horas, enquanto uma redução de somente 64% era necessária caso um controle de tratamento com estudo Holter durante três dias fosse usado para avaliar a eficiência da droga .²³⁵

Em pacientes com fibrilação ventricular documentada na ausência de IAM, Lown e col. usam rotineiramente duas drogas antiarrítmicas que se mostraram efetivas durante a fase 2 do teste. Dos 123 pacientes com arritmias potencialmente fatais (TV ou FV) devidas a uma variedade de causas, o controle efetivo foi conseguido em 98 (80%) pacientes usando a técnica descrita anteriormente.¹¹⁰ A incidência anual de morte cardíaca súbita num período médio de acompanhamento de 30 meses foi de 2,3% nesse grupo de 98 pacientes. Em contraste, a incidência de morte súbita foi de 43,6% nos 25 pacientes em que os graus avançados de ectopia ventricular não puderam ser efetivamente controlados. Embora esse último grupo represente os pacientes com as arritmias ventriculares mais resistentes e malignas, as observações de Lown sugerem que o controle efetivo dos graus avançados de ectopia ventricular é associado a uma baixa incidência de morte súbita em pacientes com arritmias ventriculares recorrentes potencialmente fatais.^110,190 Ainda não está definitivamente estabelecido se existe uma relação de causa e efeito entre a supressão efetiva da atividade ectópica ventricular complexa e a prevenção da morte súbita. Conseqüentemente, não está totalmente esclarecido se os BPVs deveriam ser tratados na ausência de isquemia miocárdica aguda.

É essencial que se considerem as circunstâncias clínicas nas quais essas arritmias ocorrem. BPVs assintomáticos, na ausência de doença cardíaca estrutural, não requerem tratamento. Muitos pacientes, mesmo aqueles com doença cardíaca clinicamente aparente, com BPVs isolados e, ocasionalmente, BPVs complexos, parecem estar num grupo de risco de morte súbita suficientemente baixo, permitindo em geral que a terapêutica antiarrítmica seja evitada. Essa orientação parece particularmente bem fundamentada ao se considerar a ocorrência freqüente dos efeitos colaterais cardíacos e extracardíacos associados à maior parte dos agentes antiarrítmicos disponíveis. No entanto, em grupos selecionados de pacientes, como por exemplo aqueles com função ventricular esquerda alterada e arritmias ventriculares repetitivas freqüentes, o médico pode achar indicado o uso terapêutico de drogas antiarrítmicas. Um estudo de Gomes e col. sugere, além do mais, que a estimulação elétrica programada (veja abaixo) pode ser útil na definição de subgrupos de pacientes com BPVs complexos e arritmias indutíveis que apresentam um risco aumentado de morte súbita.¹⁰⁹ Essas observações merecem maiores estudos. Deve novamente ser destacado que o valor da terapêutica antiarrítmica nesses subgrupos de pacientes ainda não está provado.

Parassístole Ventricular

A parassistolia ventricular é uma forma de ritmo duplo no qual dois marcapassos, geralmente o nódulo sinoatrial e um foco ectópico ventricular, governam, independente e concomitantemente, o ritmo cardíaco.²⁹⁷ A parassistolia resulta da presença simultânea de automaticidade e condução anormais, na forma de graus variáveis de bloqueios de entrada e de saída, de um foco ventricular ectópico. A presença de um bloqueio de entrada protege o foco ectópico e impede que ele seja descarregado pelo marcapasso cardíaco dominante. A presença de um bloqueio de saída pode, em alguns casos de parassistolia, ocultar uma taquicardia latente.²⁹⁹ Como uma conseqüência da proteção pelo bloqueio de entrada, o foco ectópico ventricular é capaz de descarregar-se, segundo sua própria freqüência intrínseca, e de ativar o miocárdio circundante se e quando esse miocárdio circundante estiver recuperado de uma prévia ativação por um impulso sinusal.²⁹⁷ Como o marcapasso ectópico é independente do marcapasso sinusal e está protegido de sua interferência, os ritmos parassistólicos são caracterizados eletrocardiograficamente pela presença de intervalos de acoplamento variáveis e por intervalos interectópicos que são matematicamente relacionados entre si²⁹⁷ (Fig. 7-4). Além disso, os batimentos de fusão são um achado comum. A parassistolia ventricular ocorre usualmente em presença de uma doença cardíaca subjacente.²³⁹ A terapêutica da parassistolia ventricular é igual à empregada no tratamento de qualquer ritmo ventricular ectópico. Os ritmos parassistólicos são geralmente considerados mais benignos do que os ritmos reentrantes, especialmente no IAM. Por esse motivo, o tratamento pode, de um modo geral, ser limitado aos pacientes com sintomas relacionados à arritmia, particularmente no quadro da isquemia ou do infarto agudo ou quando está presente uma taquicardia parassistólica sintomática.

Ritmo Idioventricular Acelerado

O ritmo idioventricular acelerado (RIVA) é um ritmo de origem ventricular no qual a freqüência da formação do impulso num foco ventricular automático é acelerada acima da faixa normal. O RIVA ocorre principalmente no IAM, envolvendo a parede inferior, surgindo, geralmente, como um ritmo de escape durante uma bradicardia sinusal ou um bloqueio atrioventricular. Ele tem sido observado também com uma freqüência cada vez maior em pacientes que foram agudamente reperfundidos durante um IAM. Os ritmos ventriculares com freqüências entre 60 e 100 bpm são classificados geralmente como RIVA, e os ritmos ventriculares que excedam 120 bpm são classificados como TV. No entanto, algumas formas de RIVA podem exceder os 100 bpm e algumas formas de TV são mais lentas do que 120 bpm, tornando difícil e de validade questionável uma classificação precisa dos ritmos ventriculares baseada somente na freqüência. A incidência de RIVA no IAM é de aproximadamente 20%, e a incidência de TV é ligeiramente menor .²¹

A freqüência do marcapasso ventricular fica comumente próxima à freqüência sinusal dominante e, assim, o RIVA surge, em geral, como resultado de um ligeiro alentecimento do marcapasso sinusal ou de uma aceleração ligeira do marcapasso ectópico.²⁰³ (Fig. 7-5). o começo do RIVA é associado comumente a um batimento de escape ou a um ou mais batimentos de fusão; o começo da TV paroxística costuma ser abrupto e associado a um BPV precoce. A duração do RIVA é em geral breve, com o seu término ocorrendo gradual e freqüentemente em 30 batimentos; a duração da TV paroxística pode ser mais sustentada e associada a um término abrupto. O RIVA é geralmente uma arritmia transitória e, diferentemente da TV paroxística, sua ocorrência não é associada a uma incidência aumentada de FV ou de mortalidade hospitalar.²¹ O ritmo não costuma requerer terapêutica específica. Se, no entanto, o RIVA estiver associado a hipotensão, angina, insuficiência cardíaca, bradicardia sinusal acentuada ou bloqueio atrioventricular, a terapêutica deve ser dirigida para a restauração do mecanismo sinusal normal. A hipotensão pode resultar da perda da contribuição atrial para o enchimento ventricular e pode ser particularmente significativa no caso de um infarto do ventrículo direito. Freqüentemente o ritmo sinusal pode ser restaurado pela administração de atropina. Em raros casos, um marcapasso provisório atrial (se a condução atrioventricular estiver intacta) ou atrioventricular, isoladamente ou em conjunção com uma droga antiarrítmica, pode ser necessário para a supressão do RIVA (Fig. 7-6).

Taquicardia Ventricular Sustentada Recorrente

Embora graus avançados de BPV constituam um marcador prontamente eficaz de risco de morte súbita, existem algumas limitações maiores ao seu uso como um objetivo final terapêutico em pacientes com arritmias ventriculares recorrentes, potencialmente fatais. Essas limitações foram previamente discutidas. Além disso, muitos pacientes com TV ou FV recorrentes não manifestam graus avançados de BPVs, seja na monitorização ECG prolongada, seja nos testes de esforço. Como os intervalos entre as ocorrências de arritmias espontâneas são geralmente imprevisíveis, os objetivos finais terapêuticos podem ser impossíveis de serem estabelecidos, a menos que as arritmias possam ser adequadamente reproduzidas sob condições controladas.

Os estudos eletrofisiológicos demonstraram que muitas formas de TV sustentada recorrente podem ser adequada e reproduzivelmente iniciadas e terminadas pela estimulação elétrica programada (EEP).^{83,153,354,355,357} Fisher e col. demonstraram TVs eletricamente indutíveis em 48 de 59 pacientes (81%) com TV de ocorrência espontânea previamente documentada, em comparação com a sua demonstração em somente três de 86 pacientes-controle.⁸³ Vandepol e col. também descobriram que 75 de 86 pacientes (87%) com TV sustentada de ocorrência espontânea ou com TV não sustentada (veja adiante) apresentaram TV indutível, em comparação com somente três de 433 pacientes-controle .³⁴⁴ Após essas observações iniciais, tornou-se aparente que o uso de estudos seqüenciais de drogas em conjunção com EEP permitiria que as respostas a drogas individuais fossem analisadas facilmente e de um modo altamente reproduzível, fornecendo, assim, uma base objetiva para a seleção de esquemas a longo prazo de drogas antiarrítmicas para esses pacientes.^{80,133,145,151,158,206,207,284,289,304}

A metodologia empregada em nosso laboratório de eletrofisiologia está resumida no Quadro 7-1 .²⁸⁹ As drogas antiarrítmicas são suspensas por, pelo menos, cinco meias-vidas antes da avaliação eletrofisiológica inicial e múltiplos cateteres-eletrodos são introduzidos percutaneamente através das veias femoral, ântero-cubital ou de outras veias, e posicionados fluoroscopicamente, no átrio direito, através da valva tricúspide, numa posição que permita o registro de um eletrograma de His, e no ápice do ventrículo direito. A estimulação cardíaca é feita com um estimulador de corrente constante programável que introduz estímulos ventriculares extras prematuros, isolados, duplos e tríplices, durante o ritmo sinusal e durante a estimulação elétrica ventricular por marcapasso a múltiplos comprimentos do ciclo de comando. O uso da estimulação ventricular prematura tríplice durante a estimulação elétrica compassada do ventrículo substituiu em grande parte o uso da estimulação elétrica em surtos na maior parte dos laboratórios, incluindo o nosso próprio. Conquanto o advento da introdução dos estímulos extras tríplices tenha sido associado a um aumento na obtenção da TV clínica indutível em comparação com o uso dos estímulos extras simples ou duplos, ele resultou também na indução de algumas taquicardias "não-clínicas" (isto é, que não foram previamente observadas) em pacientes com e sem TV previamente documentadas, diminuindo desse modo a especificidade da técnica.^33,34,198 A estimulação do trato da câmara de saída ventricular direita pode ser, algumas vezes, necessária para avaliar totalmente a presença de TV indutível.⁶⁶ Os ajustes do protocolo de estimulação usados, ocasionalmente, no nosso e em outros laboratórios incluem a infusão de isoproterenol, particularmente em pacientes com taquicardias relacionadas ao estresse ou ao exercício, e a estimulação do ventrículo esquerdo. A última técnica pode contribuir para uma sensibilidade maior da indução da arritmia pela EEP^90,218,231 mas é, em nossa experiência, raramente necessária.

O objetivo final da estimulação cardíaca programada em nosso laboratório é o início reproduzível da TV sustentada ou da TV sintomática não sustentada (definida como ³ 5 batimentos), em resposta a alguma parte do protocolo de estimulação (Fig. 7-7). Na prática, no entanto, a TV não sustentada é raramente usada como um ponto de referência para orientar a seleção da terapêutica antiarrítmica e isso somente quando ela é altamente reproduzível e quando dura, pelo menos, 15 batimentos. Se a TV sustentada foi induzida, estímulos extras ou surtos de estimulação ventricular rápida são aplicados para interromper a taquicardia. Se a TV induzida produz angina ou perda da consciência, um choque elétrico externo assincrônico é imediatamente aplicado. Nós não consideramos o início de 'respostas ventriculares repetitivas" com mais de cinco batimentos, durante a EEP, como um ponto final aceitável, com base no qual a eficiência de regimes antiarrítmicos possa ser avaliada. A indução de uma resposta ventricular repetitiva mostrou ser de baixa especificidade quando obtida durante a estimulação ventricular por marcapasso. A indução de TV, em contraste, é um ponto final muito mais específico e relevante, o que a torna um índice mais adequado para orientar a terapêutica antiarrítmica. ^188,283,344

A execução de uma avaliação eletrofisiológica basal, na ausência de agentes antiarrítmicos, fornece um padrão adequado em comparação com o qual a eficiência e os efeitos eletrofisiológicos potencialmente adversos das drogas antiarrítmicas podem ser avaliados. Além do mais, um subgrupo significativo de pacientes com TV de ocorrência espontânea não apresentará arritmias indutíveis na ocasião da avaliação eletrofisiológica inicial.^{230,280,285,306} Testes seriados de drogas sem os benefícios de um estudo basal livre de drogas podem mascarar tais pacientes e, em alguns casos, obscurecer o fato de que uma medicação antiarrítmica possa ter precipitado ou exacerbado sua taquicardia espontânea. Finalmente, o tipo de arritmia ventricular induzido na avaliação eletrofisiológica inicial pode ter um valor prognóstico importante. Em nossa experiência, pacientes nos quais TV ou FV não-sustentada foram induzidas na avaliação eletrofisiológica inicial apresentaram unia maior probabilidade de atingir uma supressão completa da TV indutível durante os testes seriados de drogas subseqüentes (taxas de supressão de 73 e 75%, respectivamente) do que os pacientes nos quais uma TV sustentada foi induzida durante o estudo eletrofisiológico basal (taxa de supressão de 52% ).³⁰⁰ Registros recentes indicam que a capacidade de se reproduzir, dia a dia, as respostas à estimulação programada ventricular direita é alta, particularmente em pacientes necessitando de um ou dois estímulos extras prematuros ou naqueles nos quais o cateter foi recentemente inserido.^67,216 A EEP serve, assim, como um guia adequado para avaliar os efeitos da terapêutica antiarrítmica subseqüentemente administrada.^28,108

Após uma avaliação eletrofisiológica basal, as drogas antiarrítmicas; são testadas seriadamente, em pacientes selecionados com TV indutível, quanto às suas habilidades para impedir o início das taquicardias desencadeadas pela EEP (Fig. 7-8). Os agentes, convencionais e investigacionais, usados em nosso laboratório, são descritos no Quadro 7-2. A seleção de medicamentos individuais para os testes é feita, em grande parte, de modo empírico, embora seja influenciada por uma história prévia de uso de fármacos, pela tolerância do paciente ao fármaco, pela facilidade de sua administração e pelas contra-indicações específicas (p. ex., disfunção ventricular severa no caso do uso de um betabloqueador, da disopiramida ou da flecainida) que possam impedir o seu uso.

Fazemos testes seriados somente quando as concentrações dinamicamente equilibradas da droga foram atingidas durante a terapêutica oral crônica e somente depois que a eliminação adequada de qualquer medicamento previamente administrado tenha ocorrido. Determinações das doses apropriadas de um dado agente podem ser feitas, em parte, baseadas nas concentrações plasmáticas do mesmo.¹⁵⁹ No entanto, a análise das concentrações das drogas utilizadas na supressão das TVs indutíveis revela que os níveis "terapêuticos" previamente estabelecidos podem não ser suficientes para impedir o início da TV durante a EEP e que níveis mais elevados podem, freqüentemente, ser necessários.¹¹⁴ Além do mais, a eficiência de uma droga antiarrítmica deve ser estabelecida por técnicas objetivas como o teste eletrofisiológico ou a monitorização ECG ambulatorial, não devendo ser deduzida somente das suas concentrações plasmáticas.

Embora o objetivo final dos testes seriados de drogas em nosso laboratório seja a supressão completa por um agente antiarrítmico de TV indutível, essa meta de supressão completa é freqüentemente inatingível. Os agentes antiarrítmicos podem, alternativamente, alentecer a freqüência da TV induzida, converter uma taquicardia sustentada indutível numa taquicardia não sustentada indutível ou tornar mais difícil a indução de uma taquicardia pela estimulação cardíaca programada, requerendo modos mais agressivos de estimulação para o seu início.^{61,145,151,158} A última alteração pode ser previsiva da ausência de TV espontânea recorrente durante o acompanhamento seqüencial a longo prazo de pacientes nos quais a supressão completa da TV indutível não pôde ser conseguida.⁶¹ A proteção a longo prazo fornecida por qualquer uma dessas modificações, no entanto, não foi ainda conclusivamente demonstrada. Finalmente, o número máximo de complexos ventriculares induzidos durante o teste de drogas que tenha um valor previsivo da liberdade subseqüente de arritmias recorrentes é, no momento, desconhecido, embora Swerdlow e col. tenham determinado que 10 ou menos complexos induzidos fossem o melhor divisor para prever a eficiência a longo prazo de uma droga em seu laboratório.³³⁸

Temos observado que a maior parte das drogas antiarrítmicas tem uma taxa de eficiência de aproximadamente 20 a 35% durante o teste seriado. Swerdlow e col. acharam uma taxa de eficiência menor do que 15 % para agentes isolados, embora usassem um protocolo de investigação mais agressivo.³³⁴ Além do mais, quando esses autores compararam a eficiência de vários agentes isoladamente, não foi evidenciada qualquer diferença estatisticamente significativa. Outros investigadores registraram que a resposta à procainamida durante os testes eletrofisiológicos em pacientes com TV sustentada pode antecipar a resposta a outros agentes antiarrítmicos convencionais durante os testes seriados de drogas.³⁵⁰ Quando drogas isoladas não são efetivas na prevenção do início da TV pela estimulação cardíaca programada, uma combinação delas pode ser necessária. Em nosso laboratório, 33% dos pacientes com TV ou FV são liberados em uso de, pelo menos, duas drogas após os testes seriados, enquanto cinco por cento são liberados em uso de três drogas. Em nossa experiência, a combinação de uma droga tipo IA, como a quinidina, com um agente tipo IB, como a mexiletina, tem sido geralmente eficiente na supressão da indução de TV, mesmo que ambas tenham sido ineficientes quando usadas isoladamente,^69,277 embora alguns autores tenham registrado sucesso com a combinação, orientada pelo Holter, de quinidina e procainamida.¹⁶⁶

De 91 pacientes consecutivos que foram encaminhados ao nosso laboratório para avaliação eletrofisiológica de TV sustentada recorrente, 81 (89%) apresentaram taquicardia ventricular induzida na ocasião do estudo inicial.³⁰⁰ A população envolvida era formada por 77 homens e 14 mulheres. O diagnóstico cardíaco de base era doença cardíaca aterosclerótica em 76 pacientes, 57 dos quais com IM prévio e 30 com aneurismas ventriculares esquerdos. A arritmia induzida foi TV sustentada em 61 pacientes (75%) e TV não-sustentada em 20 pacientes (25%). A alta incidência de TV indutível nesses pacientes é semelhante à registrada por outros laboratórios.^{145,151,206,241} Temos observado que pacientes com TV sustentada ocorrendo espontaneamente apresentam uma incidência significativamente mais elevada de TV indutível do que pacientes apresentando FV ou TV não-sustentada (veja abaixo).³⁰⁰ Além do mais, a análise de regressão logística de múltiplas variáveis de 261 pacientes consecutivos com taquiarritmias ventriculares espontâneas estudados em nossa instituição demonstrou que a natureza da taquiarritmia de apresentação (isto é, TV sustentada, TV não-sustentada ou FV) é um potente fator de predição da capacidade de induzir TV nesses pacientes, independentemente de todas as outras variáveis clínicas e hemodinâmicas analisadas.³⁰⁰

Dos 91 pacientes apresentando-se com TV sustentada, 66 com TV indutível submeteram-se ao teste seriado com drogas antiarrítmicas; num esforço para definir um regime médico capaz de impedir a indução da TV durante a EEP. Esse objetivo foi atingido em 34 pacientes (52%). Achamos que a taxa de supressão da arritmia em pacientes com TV sustentada era significativamente mais baixa do que a obtida em pacientes com FV ou TV não-sustentada.^300,304

Quando nós aplicamos a análise de regressão logística de múltiplas variáveis a algumas variáveis clínicas, hemodinâmicas e eletrofisiológicas, identificamos três como previsoras independentes de capacidade para suprimir as taquiarritmias induzidas: o número de experiências empíricas com drogas feitas antes do estudo eletrofisiológico, o número de experiências com drogas necessárias durante o teste seriado e a natureza das arritmias induzidas no estudo eletrofisiológico inicial (a TV sustentada induzida foi mais difícil de suprimir do que a FV ou a TV não-sustentada).^300,304 Swiryn e col. registraram que o número de experiências empíricas com drogas antes do estudo eletrofisiológico foi o único fator de predição da supressão em seus pacientes com TV sustentada.³⁴⁰ Swerdlow e col. identificaram três variáveis previsoras de uma resposta favorável à droga: um número menor de artérias coronárias com uma estenose igual ou maior que 70%, o sexo feminino, e um número menor de episódios prévios de arritmias espontâneas.³³⁶ Spielman e col. usando a análise discriminatória, descobriram que as variáveis importantes na previsão do sucesso ou insucesso do teste agudo da droga incluíam a presença ou a ausência de um aneurisma ventricular esquerdo, fração de ejeção ventricular esquerda, presença ou ausência de doença arterial coronária e presença ou ausência de hipocinesia póstero-basal.³²¹ Algumas das diferenças observadas entre esses laboratórios podem resultar do uso de diferentes protocolos de estimulação, de diferentes definições de uma resposta favorável, das drogas antiarrítmicas testadas e da composição das populações de pacientes em estudo.

Alguns estudos avaliaram o valor previsivo positivo dos testes eletrofisiológicos em pacientes com taquiarritmias ventriculares recorrentes. O valor previsivo positivo, definido como o percentual de pacientes no qual a TV indutível é completamente suprimida durante o teste agudo de drogas e no qual não ocorrem arritmias espontâneas num período de acompanhamento seqüencial de um a dois anos, é de aproximadamente 90 a 95%.^{146,206,241,284,339} A taxa de recorrência de TV espontânea em pacientes liberados com um esquema de drogas no qual a TV é ainda eletricamente indutível varia entre 40 e 85% nessas séries registradas. Até recentemente ainda havia poucos dados sobre o impacto das técnicas dos testes eletrofisiológicos na sobrevida de pacientes com taquiarritmias ventriculares. No entanto, num estudo a longo prazo de uma grande população de pacientes, Swerdlow e col. demonstraram que os dois mais fortes fatores de predição independentes de mortes cardíacas, súbita e não súbita, foram o grau de insuficiência cardíaca congestiva (de acordo com a classificação da New York Heart Association) e a incapacidade para identificar uma terapêutica antiarrítmica efetiva durante os testes eletrofisiológicos seriados.³³⁹ Um estudo a longo prazo de nossa instituição, feito em 166 pacientes recuperados de parada cardíaca fora do hospital, conduzido por técnicas eletrofisiológicas, identificou a fração de ejeção ventricular esquerda e os resultados dos testes eletrofisiológicos como fatores de predição poderosos e independentes da não-ocorrência de arritmias recorrentes e de morte súbita.³⁶¹

Sob certas circunstâncias clínicas, uma avaliação eletrofisiológica repetida pode ser requerida meses ou anos após a série inicial de estudos ter sido completada. As razões incluem intolerância à droga, com necessidade de uma modificação do regime antiarrítmico, falha de droga, demonstrada por arritmias recorrentes, e a reavaliação da indutibilidade, antes ou após intervenções cirúrgicas cardíacas. Achamos que a reprodutibilidade a longo prazo das respostas à estimulação cardíaca programada é alta em pacientes com TV espontânea e doença cardíaca aterosclerótica estável.³⁰² Examinamos 17 pacientes que não usaram drogas antiarrítmicas, em duas ocasiões, com um intervalo médio de 18 meses entre os estudos. Todos os 11 pacientes com doença cardíaca aterosclerótica apresentaram TV indutível tanto na primeira quanto na segunda avaliação eletrofisiológica, enquanto somente um dos seis pacientes com doença cardíaca não-aterosclerótica apresentou TV indutível em ambos os estudos. Embora a reprodutibilidade a curto prazo das respostas às drogas antiarrítmicas seja alta, a reprodutibilidade a longo prazo dessas respostas ainda não foi definida.⁹⁸

Os procedimentos eletrofisiológicos cardíacos são seguros quando feitos por pessoal experiente num laboratório adequadamente equipado. Observamos complicações em 20 dos primeiros 359 pacientes submetidos a 1.062 procedimentos eletrofisiológicos. Essas complicações incluíram a tromboembolia (nove pacientes), infecções locais ou sistêmicas (seis pacientes) e pneumotórax (cinco pacientes).⁶² Quando corrigida para o número total de procedimentos, a taxa de morbidade foi de 1,9% e todos os 20 pacientes recuperaram-se de suas complicações sem seqüelas a longo prazo. As complicações observadas durante os procedimentos eletrofisiológicos foram estritamente relacionadas ao cateterismo intravascular e não à indução de arritmias potencialmente fatais. A natureza e a incidência dessas complicações são comparáveis às registradas em outros procedimentos de cateterismo cardíaco. Uma morte (relacionada a um evento isquêmico) ocorreu em nosso laboratório nos 10 anos de operação em grande escala.

Atualmente, nós recomendamos que os testes eletrofisiológicos sejam feitos em pacientes com TV sustentada recorrente crônica nos quais a arritmia seja associada a sintomas severos ou a seqüelas potencialmente fatais em decorrência de comprometimento hemodinâmico durante a TV ou de degeneração da TV a FV. Em pacientes nos quais a incidência de TV sustentada é comparativamente baixa, eletrocardiograficamente estável e bem tolerada por períodos de algumas horas, os estudos empíricos com uma série de drogas antiarrítmicas podem ser empregados para defini r um regime terapêutico efetivo para a prevenção da arritmia. A terapêutica empírica com drogas, em conjunção com a monitorização, ambulatorial do ECG e o teste de esforço, em tais pacientes, será uma técnica útil e conveniente se a freqüência das arritmias espontâneas for alta. No entanto, se a freqüência das arritmias espontâneas for baixa, o teste eletrofisiológico será um método rápido para definir uma terapêutica profilática efetiva para a maioria dos pacientes. A oportunidade para escolher entre esses métodos nem sempre é possível em pacientes com TV sustentada. Numa série de pacientes, por exemplo, arritmias indutíveis permitindo o uso de estimulação elétrica programada estiveram presentes em 82% dos pacientes, enquanto as arritmias espontâneas, permitindo a estimativa da terapêutica antiarrítmica pela monitorização Holter, estiveram presentes em somente 50%.³³⁷ Dois estudos não aleatórios, retrospectivos, feitos em pacientes nos quais ambos os métodos foram usados, demonstraram uma previsão superior de eficiência das drogas com o uso da técnica de estimulação programada.^251,318 Uma comparação recente, prospectiva e aleatória, dos valores previsivos da monitorização Holter e do teste eletrofisiológico em pacientes nos quais ambas as técnicas eram aplicáveis mostrou uma taxa de recorrência da TV significativamente mais baixa em pacientes abordados pelo teste eletrofisiológico, em comparação com os abordados pela monitorização Holter.²²⁴

Taquicardia Ventricular Não-Sustentada

Em pacientes com doença cardíaca estrutural e TV não-sustentada recorrente sintomática (TV que reverte espontaneamente em alguns batimentos), a terapêutica empírica com drogas antiarrítmicas é recomendada e visaria a supressão da arritmia espontânea, particularmente se a TV for rápida e estiver associada a uma variação de batimento para batimento das freqüências e morfologia do QRS (Fig. 7-9). Essa forma de TV em pacientes com doença cardíaca estrutural representa, freqüentemente, uma forma maligna de instabilidade elétrica que, especialmente em pacientes com disfunção ventricular esquerda resultante da doença arterial coronária crônica, significa fator de predição importante e independente do risco de morte súbita.^85,306 Quando os episódios de TV não-sustentada são freqüentes, existe um ponto objetivo facilmente mensurável para avaliação dos efeitos da terapêutica com drogas antiarrítmicas (Fig. 7-10). A monitorização ECG ambulatorial e o teste de esforço são técnicas úteis para avaliação de eficiência das drogas antiarrítmicas na supressão de TV nessa população de pacientes. A terapêutica visaria a eliminação completa da TV não-sustentada, tanto em repouso quanto durante o exercício, e, sempre que possível, uma redução, igual ou maior que 90%, da freqüência de todas as formas repetitivas de BPV na monitorização ECG ambulatorial de 24 horas. O papel dos testes eletrofisiológicos intracardíacos em pacientes com breves episódios de TV autolimitada ainda não foi definido. Em nossa experiência, a resposta desses pacientes à estimulação ventricular programada tem sido variável. Em alguns pacientes a arritmia pode ser reprodutivelmente iniciada pela estimulação ventricular programada, enquanto em outros, não. Adicionalmente, torna-se aparente nesses estudos que, embora alguns pacientes apresentem somente TV não-sustentada e outros somente TV sustentada, muitos podem apresentar ambas as arritmias em resposta à EEP.^{39,303,326,335} De 66 pacientes consecutivos apresentando TV não-sustentada previamente documentada (definida em nosso laboratório como tendo uma duração ³ 5 batimentos), 40 pacientes (61 %) apresentaram TV induzida no estudo eletrofisiológico inicial. A arritmia induzida foi TV não-sustentada em 29 pacientes, TV sustentada em 10 e FV em um paciente .³⁰³ Como já foi indicado, a incidência de TV indutível nesses pacientes é significativamente mais baixa do que a observada em pacientes com TV sustentada.³⁰⁰ A supressão completa das arritmias indutíveis foi conseguida durante testes seriados de drogas em 24 de 33 pacientes avaliados (73%). Resultados semelhantes foram obtidos por Buxton e col. que estudaram 83 pacientes com episódios espontâneos de TV não-sustentada (definida por esses pesquisadores como episódios com duração £ 3 complexos e que terminavam espontaneamente em £ 30 segundos).^39,40 A EEP induziu somente TV não-sustentada em 27 pacientes, TV sustentada e não-sustentada em 13 e somente TV sustentada em dois. A infusão de isoproterenol foi usada para induzir TV em outros 10 pacientes.

Assim, a arritmia clínica foi reproduzida em 63% dos pacientes avaliados. Quarenta e sete pacientes com TV não-sustentada espontânea e TV indutível submeteram-se ao teste seriado de drogas. As drogas antiarrítmicas tipo 1 impediram a indução de TV pela estimulação cardíaca programada em 18 de 37 pacientes e, pela infusão de isoproterenol em 9 de 11 pacientes. O propranolol impediu a indução de TV pelo isoproterenol em todos os 14 pacientes avaliados. O valor previsivo positivo da terapêutica orientada pelo EEP na prevenção de recorrências nesses subgrupos de pacientes necessita, no entanto, ser ainda definido.^{41,303,324,327}

Intervalo Q-T e as Arritmias Ventriculares

O prolongamento do intervalo Q-T no ECG ocorre numa ampla variedade de condições e é freqüentemente associado a uma suscetibilidade aumentada a arritmias ventriculares potencialmente fatais. Em animais experimentais, a estimulação do gânglio estrelado esquerdo resulta freqüentemente no prolongamento do intervalo Q-T e no encurtamento dos períodos refratários nas áreas dos ventrículos inervados por esse gânglio.^1,381 Essa observação sugere que o prolongamento do intervalo Q-T pode, algumas vezes, refletir um estado complexo de uma disparidade maior do que a normal do tempo de recuperação dos ventrículos, em vez de um estado em que os tempos de recuperação sejam simples e homogeneamente prolongados.¹ Essa dispersão da recuperação da excitabilidade dos ventrículos predispõe à condução lenta nas fibras parcialmente recuperadas e ao bloqueio nas fibras absolutamente refratárias, favorecendo, assim, o fracionamento e a propagação turbulenta dos impulsos e a suscetibilidade aumentada à TV e à FV.¹²⁴ O mecanismo fisiológico responsável pela alteração do intervalo Q-T durante as estimulações neurogênica e simpática do coração permanece indefinido. Como todas as formas de estimulação simpática sabidamente reduzem os tempos de recuperação, o prolongamento observado do intervalo Q-T, a despeito do decréscimo do tempo de recuperação com alguns tipos de estimulações simpáticas, parece ser um efeito eletrocardiográfico paradoxal.¹ Tem sido demonstrado que muitas das expressões eletrocardiográficas da repolarização podem ser canceladas em conseqüência dos padrões multidirecionais de recuperação dos ventrículos.³⁷ Além disso, o tempo de recuperação pode exceder a duração do intervalo Q-T no eletrocardiograma de superfície, devido ao cancelamento de forças durante a recuperação tardia. Uma diminuição do tempo de recuperação de uma área localizada do coração induzida por influências tais como a estimulação do gânglio estrelado esquerdo pode expor forças previamente canceladas de outras áreas do coração, resultando, desse modo, num prolongamento do intervalo Q-T.¹ A evidência experimental sugere que o prolongamento paradoxal do intervalo Q-T (isto é, em associação a um decréscimo dos tempos de recuperação locais) ocorre sob condições de recuperação não homogênea da excitabilidade dos ventrículos e que essas condições são associadas com uma vulnerabilidade aumentada à TV e à FV. As síndromes de intervalo Q-T longo podem ser subdivididas em congênitas e adquiridas. Entre as condições clinicamente reconhecidas associadas à tríade prolongamento do intervalo Q-T, arritmias ventriculares e morte súbita estão as síndromes hereditárias de Jervell e Lange-Nielsen e de Ward-Romano-Barlow, a hipocalemia, a distrofia miotônica, a administração de fenotiazina ou de aminas tricíclicas, a toxicidade cardíaca devida à quinidina e outras drogas antiarrítmicas e, em raros casos, o prolapso da valva mitral e certas síndromes de acidente vascular cerebral.^{12,36,89,148,262,314,347} Adicionalmente, a presença de anormalidades da repolarização em pacientes com IM recente e em pacientes recuperados de parada cardíaca pré-hospitalar constitui atualmente área de grande interesse para a pesquisa científica.^135,310 A associação entre as ondas U proeminentes do ECG e muitas das condições previamente descritas tem sido bem documentadas.²⁶² Embora haja evidências que sugerem que as ondas U proeminentes são associadas a uma recuperação ventricular não uniforme, o mecanismo fisiológico preciso e o significado clínico desse achado ECG ainda não foram claramente definidos.²⁶²

Torsade de Pointes

Torsade de pointes ou "a torção das pontas" refere-se a uma forma incomum de TV (Fig. 7-11) que é caracterizada por uma série ondulante de rotações no eixo de QRS e que é mais comumente iniciada por uma extra-sístole ventricular tardia em condições de repolarização anormal.¹⁷⁶ A torsade de pointes pode terminar espontaneamente ou degenerar em FV. As causas básicas dessa arritmia incluem as anormalidades eletrolíticas como a hipopotassemia ou a hipomagnesemia; medicações como a quinidina, as fenotiazinas e as aminas tricíclicas, as miocardites; a angina variante, os bloqueios sinoatrial e atrioventricular e as síndromes hereditárias associadas com prolongamento de intervalo QT e morte súbita.¹⁷⁵ Como a maior parte dessas causas e associada com prolongamento do intervalo QT, o mecanismo mais provável da torsade de pointes é a reentrada decorrente da recuperação não uniforme da excitabilidade dos ventrículos.¹⁷² Deve, no entanto, ser observado que a torsade de pointes pode ser observada também na ausência de um intervalo Q-T longo. O fato de que a arritmia tenha sido reproduzida por estimulação ventricular programada sugere, além do mais, um mecanismo de reentrada.⁷⁹ Formas de TV especialmente as que precedem intimamente a FV exibem algumas das características da torsade de pointes e podem ser difíceis de serem diferenciadas desta. Numa pequena série recente de pacientes com a síndrome de Q-T longo, somente a TV não-sustentada polimórfica, rápida pôde ser induzida (40% dos pacientes). Nem a indutibilidade da TV não-sustentada nem os resultados dos testes eletrofarmacológicos com betabloqueadores foram de valor prognóstico durante o acompanhamento seqüencial desses pacientes.¹⁸ A conduta na torsade de pointes deve ser dirigida à identificação e à correção da causa básica. Dados recentes têm demonstrado, caracteristicamente, que uma seqüência longa-curta do comprimento do cicloventricular inicia a grande maioria dos episódios.¹⁶¹ Nessa seqüência o primeiro complexo ventricular é composto por um BPV seguido por uma pausa, um batimento supraventricular subseqüente e, então, um segundo BPV com um intervalo de acoplamento relativamente mais curto. O uso de agentes que encurtam ou igualam a repolarização, em vez daqueles que a prolongam, pode ser benéfico, e um marcapasso ou uma desfibrilação urgentes podem ser necessários.^172,175 As drogas do tipo IA (p. ex., a quinidina) são geralmente contra-indicadas na torsade de pointes. O sulfato de magnésio também tem sido usado no tratamento da torsade de pointes associada às síndromes de Q-T longo e a ganglionectomia estrelada esquerda tem sido feita em certos casos extremamente refratários. A estimulação atrial rápida através de marcapasso pode ser de auxilio na supressão da arritmia e pode, algumas vezes, ser salva-vidas, especialmente quando existem causas transitórias de intervalo Q-T longo e de torsade de pointes (p. ex., drogas ou anormalidades eletrolíticas).

Fibrilação Ventricular

A fibrilação ventricular (FV) representa a fragmentação eletrofisiológica dos ventrículos e, conseqüentemente, o surgimento de um estado desorganizado e complexo no qual graus grandemente variáveis de refratariedade e excitação coexistem, resultando em uma atividade elétrica desorganizada e na ausência de uma resposta mecânica efetiva. A definição eletrocardiográfica da FV é algo arbitrária, mas a FV é de um modo geral, caracterizada por oscilações grosseiras e irregulares sem complexos QRS ou ondas T discerníveis. (Fig. 7-12.) A transição da TV rápida ou o chamado flutter ventricular (durante o qual os complexos QRS aparecem como ondas contínuas, regulares, de grandes amplitudes e com freqüências de até 350 bpm) (Fig. 7-13) para a FV verdadeira pode ser difícil de definir.

Como já foi discutido, os fatores que predispõem à FV incluem um estado de recuperação assincrônica da excitabilidade dos ventrículos e a presença de estimulação prematura por um impulso que se origina nos ventrículos ou que é neles introduzido antes que a recuperação completa tenha ocorrido. Os estímulos acoplados ou a estimulação rápida, como ocorre com a TV ou a estimulação ventricular rápida por marcapasso, podem acentuar esse estado de heterogeneidade da refratariedade e da condutividade dos ventrículos e, desse modo, acentuar a predisposição à FV. Qualquer processo patológico, seja ele isquêmico, inflamatório, traumático ou metabólico, que altere as propriedades eletrofisiológicas dos ventrículos de tal modo que a repolarização seja prolongada e a desigualdade entre ativação e recuperação acentuada, aumentará a probabilidade de arritmias ventriculares reentrantes e de FV.

A incidência registrada de FV em pacientes hospitalizados com IAM oscila entre um e 11%.^{157,167,191,217,227} Os prognósticos da FV primária, que resulta da instabilidade elétrica aguda na ausência de insuficiência da bomba ventricular esquerda, e da FV secundária, que ocorre como uma manifestação tardia da insuficiência ventricular esquerda, diferem marcadamente. Aproximadamente 80% dos pacientes com FV primária devido a IAM sobrevivem e têm alta hospitalar, enquanto somente 20 a 25% dos pacientes com FV secundária sobrevivem à sua hospitalização.^182,227,379 A zona infartada não parece ser um fator predisponente para o desenvolvimento de FV durante a fase aguda do IM.^58,227 As arritmias associadas a uma incidência aumentada de FV no quadro de um IAM incluem o BPV, a TV, o bloqueio atrioventricular de alto grau e um episódio prévio de FV.²¹ Pacientes que exibem BPVs freqüentes, multiformes, repetitivos e precoces parecem também apresentar uma propensão para desenvolver FV.^21,191

Vinte e cinco a 50% dos pacientes cujos IAMs são complicados por FV não apresentam arritmias de alarme antes do começo da FV.^{58,182,186,380} Por essa razão e porque a detecção de arritmias em tempo válido pela equipe de unidade coronária freqüentemente falha na detecção das arritmias de alarme, alguns cardiologistas acreditam que as drogas antiarrítmicas devam ser rotineiramente administradas durante as primeiras 24 ou 48 horas do IAM. No momento, no entanto, não existe uma uniformidade de opiniões quanto ao uso da terapêutica antiarrítmica na prevenção da TV primária. Num estudo aleatório, Lie e col. demonstraram que a administração profilática de lidocaína reduziu a incidência de arritmias ventriculares e de FV primária em 212 pacientes hospitalizados com IAM, embora a mortalidade hospitalar não diferisse significativamente entre o grupo-controle e o grupo tratado.¹⁸⁷ Nesse estudo, a FV primária ocorreu em nove de 105 pacientes-controle (8,5%) e quatro desses nove episódios ocorreram sem arritmias de alarme antecedentes. Nos pacientes tratados com lidocaína não houve a ocorrência de qualquer episódio de FV. Se a ocorrência de FV primária influencia a mortalidade tardia ou é um marcador de pacientes com um risco aumentado de mortalidade tardia, é uma questão ainda não resolvida. O prognóstico a longo prazo não foi influenciado pela ocorrência de FV primária em alguns estudos; outros investigadores, no entanto, acharam que a parada cardíaca durante a fase precoce do IAM é associada a uma incidência aumentada tanto da mortalidade, hospitalar quanto da mortalidade a longo prazo, mesmo em pacientes sem evidências de insuficiência cardíaca.^{51,70,100,243a,319,346a} Contudo, como a FV primária é uma complicação séria e previsível do IAM, e como as arritmias de alerta estão ausentes ou não são detectadas num alto percentual de pacientes, acreditamos que a administração profilática de lidocaína a pacientes admitidos com IAM é racional e indicada.

Recentemente alguns pesquisadores fizeram estudos eletrofisiológicos em pacientes em recuperação de IAM numa tentativa de definir, prospectivamente, os pacientes em risco de TV ou de FV subseqüentes^{123,199,264,348} Na maioria desses estudos feitos até o momento, Richards e col. observaram TV ou FV eletricamente indutíveis em 38 de 165 pacientes (23%), estudados seis a 28 dias após o IAM .²⁶⁴ Durante um acompanhamento médio de oito meses, uma morte não presenciada, oito mortes súbitas e quatro episódios de TV não fatal ocorreram entre esses 38 pacientes. Em contraste, somente uma morte não presenciada e duas ocorrências não fatais de TV foram observadas entre os 127 pacientes sem TV ou FV indutíveis. Embora um relato recente tenha demonstrado a reprodutibilidade, a longo prazo, de arritmias provocáveis numa maioria de pacientes pós-IM estudados,²⁷⁸ o valor previsivo a longo prazo da EEP e a utilidade de uma terapêutica com drogas antiarrítmicas orientada pela EEF nessa população de pacientes ainda não estão claros,²⁷⁹ permanecendo sob investigação ativa.

Estudos clínicos recentes demonstraram que alguns antagonistas dos receptores betaadrenérgicos podem reduzir a mortalidade cardiovascular em pacientes recuperados de um IAM.^17,92,245 The Norwegian timolol trial²⁴⁵ examinou 1. 884 pacientes pós-IM e demonstrou que o timolol reduziu a mortalidade global em 39,4% em comparação com o placebo e a incidência de morte súbita cumulativa em 44,6%. No Beta-BIocker Heart Attack trial,¹⁷ envolvendo o estudo de 3.837 pacientes, o propranolol reduziu a mortalidade cardiovascular em 26% e a morte cardíaca súbita em 28%. Os benefícios. do tratamento com betabloqueadores nesse e em outros estudos parece estar relacionado à prevenção da morte cardíaca súbita. Embora os efeitos benéficos dos betabloqueadores nesse aspecto possam ser uma conseqüência de suas propriedades antiarrítmicas, outros mecanismos protetores estão provavelmente também envolvidos, em vista da redução das mortes cardíacas não-súbitas e dos reinfartos não-fatais observada com esses agentes. Embora tenha sido demonstrado que os betabloqueadores podem prolongar a vida de muitos pacientes pós-IM, o assunto ainda necessita ser melhor. definido, incluindo-se a seleção dos pacientes, a escolha do agente betabloqueador, o tempo ótimo de início do tratamento após o IM e a duração da terapêutica uma vez iniciada.

Morte Cardíaca Súbita

A interpretação da parada cardíaca pré-hospitalar como um problema de saúde pública de grande significado levou a uma implementação de grandes dimensões os sistema e emergência para o rápido atendimento da ressuscitação cardiopulmonar fora do hospital. Em conseqüência, as vítimas de parada cardíaca pré-hopitalar estão sendo recuperadas em números cada vez maiores. Atualmente, no entanto, não há uma conduta que seja uniformemente aceita para o manuseio a longo prazo de tais pacientes.²¹¹ Num estudo de 245 pacientes que se recuperaram de um FV em ambiente não hospitalar, a taxa de mortalidade para o grupo foi de 30% em um ano e de 41% em dois anos de acompanhamento.48 Em pacientes nos quais a FV foi associada a evidências eletrocardiográficas de IM transmural agudo, nenhuma morte foi registrada durante os primeiros 16 meses de acompanhamento.⁴⁸ Num número muito maior de pacientes cuja FV primária não estava associada com IM transmural agudo, a taxa de mortalidade foi de 36% em um ano e de 47% em dois anos de acompanhamento. Adicionalmente, os dados disponíveis sugerem fortemente que essas mortes foram devidas a FV recorrente .⁴⁸

A alta incidência de FV recorrente e morte súbita em pacientes recuperados de parada cardíaca pré-hospitalar, sublinha a necessidade de uma conduta efetiva para a profilaxia antiarrítmica a longo prazo nesses pacientes. Existem, no momento, poucos dados referentes aos efeitos das várias intervenções terapêuticas sobre a parada cardíaca recorrente e a sobrevida nessa população de pacientes. Observações feitas por Lown e col. sugerem que a terapêutica com drogas antiarrítmicas capaz de suprimir graus avançados de atividade ectópica ventricular protege contra a ocorrência de arritmias sustentadas espontâneas e de morte súbita em pacientes com história de FV ou TV recorrente.^110,190 Dados corroborativos de outros centros estão, no entanto, faltando. Myerburg e col. registraram o acompanhamento, a longo prazo, de 16 pacientes recuperados de parada cardíaca pré-hospitalar que foram tratados profilaticamente com quinidina ou procainamida após a alta hospitalar.²⁴⁰ Um grupo de oito pacientes que sobreviveram por, pelo menos, um ano sem paradas cardíacas recorrentes foi comparado com um outro grupo de oito pacientes; seis morreram e dois tiveram recuperações bem sucedidas. A incidência de atividade ectópica ventricular complexa detectada nos registros ECG ambulatoriais de 24 horas feitos mensalmente não foi significativamente diferente nos dois grupos de pacientes. Em todos os oito pacientes que apresentaram paradas cardíacas recorrentes, as concentrações plasmáticas de quinidina ou de procainamida eram subterapêuticas, em pelo menos duas das quatro últimas determinações mensais feitas imediatamente antes da parada cardíaca recorrente. Por outro lado, concentrações plasmáticas estáveis e terapêuticas de quinidina e procainamida estavam presentes nos oito pacientes que sobreviveram sem paradas recorrentes.²⁴⁰ Esses achados devem ser interpretados com cautela em vista do pequeno número de pacientes de cada grupo, além do que falta ao estudo um grupo controle adequado e não há uma comparação entre o nível pré-tratamento de atividade ectópica ventricular e o observado durante o período de tratamento. Contudo, o estudo apresenta a possibilidade de que algumas drogas antiarrítmicas, se presentes em concentrações plasmáticas terapêuticas, possam proteger contra arritmias ventriculares potencialmente fatais, estejam ou não suprimidas as atividades ectópicas ventriculares de graus avançados. Essa aparente dissociação entre a suscetibilidade à parada cardíaca recorrente e a supressão da atividade ectópica ventricular crônica pode não necessariamente fornecer um ponto final terapêutico mais objetivo para a seleção dos agentes antiarrítmicos nessa população de pacientes. Adicionalmente, um percentual significativo desses pacientes não manifesta atividade ectópica ventricular complexa crônica. O manuseio desses pacientes é, então, prejudicado pela ausência de orientações terapêuticas objetivas e bem definidas.

Fizemos estudos eletrofisiológicos em 166 pacientes que haviam sido recuperados com sucesso de parada cardíaca pré-hospitalar.^{284,285,361,362} Esses estudos visavam determinar se as evidências de instabilidade elétrica crônica poderiam ser desmascaradas pelo EEP do coração e avaliar o valor previsivo dos testes eletrofisiológicos como um guia objetivo para a seleção de esquemas profiláticos, a longo prazo, de drogas antiarrítmicas para essa população de pacientes. Nenhum dos 166 pacientes incluídos nesse estudo apresentou evidências eletrocardiográficas de IM transmural agudo em associação com a parada cardíaca pré-hospitalar. A FV ou a TV foram documentadas na ocasião da recuperação em todos os pacientes. Durante o curso dos estudos eletrofisiológicos, a TV ou a FV pôde ser iniciada por EEP em 131 dos 166 pacientes (79%) (Fig. 7-14). Essa alta incidência de TV indutível em pacientes em recuperação de parada cardíaca tem sido corroborada por outros investigadores.^{15,156,163,232,280} Em seis pacientes que estavam tomando drogas antiarrítmicas na ocasião de sua parada, nenhuma arritmia indutível foi observada quando essas drogas foram suspensas. No entanto, quando a mesma droga foi reintroduzida, em níveis terapêuticos, a TV foi iniciada pela EEP em quatro desses seis pacientes, sugerindo que as drogas antiarrítmicas podem ter contribuído para a ocorrência da parada cardíaca nesses casos.²⁸⁸ Os estudos eletrofisiológicos podem, então, ser usados em determinadas ocasiões para identificar os efeitos potencialmente arritmogênicos das drogas antiarrítmicas.^38,288

Os testes seriados das drogas antiarrítmicas e/ou a avaliação eletrofisiológica pós-operatória foram efetuados em conjunção com a EEP em 121 pacientes com FV ou TV indutíveis (Fig. 7-14). Os esquemas de drogas antiarrítmicas ou a cirurgia que resultaram na supressão completa da FV ou da TV indutíveis foram definidos em 91 dos 121 pacientes (75%); desses 91 pacientes, seis por cento apresentaram uma parada cardíaca recorrente durante um acompanhamento seqüencial médio de um ano. Trinta dos 121 pacientes ainda apresentavam TV eletricamente indutível, a despeito das intervenções farmacológicas e/ou cirúrgicas; sete desses pacientes (23%) apresentaram parada cardíaca recorrente ou morte súbita durante o mesmo período de acompanhamento. Num modelo de múltiplas variáveis incorporando a fração de ejeção ventricular esquerda e outras variáveis clínicas e terapêuticas, a supressão da TV ou da FV indutíveis durante o teste eletrofisiológico foi um poderoso fator de predição independente da ausência de arritmias recorrentes e de morte súbita nos cinco anos após a alta hospitalar.³⁶¹ Dos 119 pacientes recuperados de parada cardíaca estudados por Roy e col., 72 pacientes (61%) apresentaram TV ou FV sustentadas indutíveis. O tratamento médico ou cirúrgico impediu a indução de TV sustentada em 41 desses pacientes, seis dos quais morreram subitamente num período de acompanhamento de 18 meses. Dos 27 pacientes que tiveram alta num regime não supressor ou sem um estudo pré-alta, cinco (27%) morreram subitamente num período de acompanhamento de 16 meses.²⁸⁴ Skale e col. registraram, recentemente, diferenças ainda maiores nas taxas de recorrência de arritmias entre os pacientes suprimidos com drogas durante a EEP (recorrência de 0%) e os pacientes com TV persistentemente indutível (recorrência de 37%).³¹⁸ Então, a estimulação cardíaca programada serve para identificar os sobreviventes de parada cardíaca pré-hospitalar que necessitam de terapêutica antiarrítmica e para prever a eficácia da terapêutica farmacológica e/ou cirúrgica na prevenção das arritmias sintomáticas recorrentes e da morte súbita. No momento, nós recomendamos a avaliação eletrofisiológica intracardíaca e o teste seriado de drogas antiarrítmicas (quando são achadas arritmias provocáveis) para qualquer paciente que tenha sido recuperado de parada cardíaca pré-hospitalar não associada com IAM. Além disso, o teste de esforço deve ser feito sempre que possível antes e após a seleção de um esquema profilático de drogas antiarrítmicas para a confirmação da presença de uma proteção adequada contra as arritmias ventriculares induzidas pelo exercício.

O papel do sistema nervoso central como um determinante da vulnerabilidade ventricular e um desencadeador potencial de arritmias fatais requer intensa investigação. Lown e col. destacaram a importância dos fatores neurais e psicológicos na gênese da FV tanto em modelos experimentais quanto em seres humanos^{190,194,195,309} Nesse aspecto, o possível papel do teste de estresse psicológico no desmascaramento da instabilidade elétrica ventricular neuralmente mediada em alguns pacientes necessita de investigações adicionais, assim como o possível efeito protetor do bloqueio dos receptores betaadrenérgicos em pacientes em risco de morte cardíaca súbita .⁴

Síncope de Origem Desconhecida

Os estudos eletrofisiológicos intracardíacos podem ser úteis no manuseio de pacientes com síncope recorrente de origem desconhecida.^60,63 Depois que avaliações neurológicas, metabólicas e cardiovasculares extensas não conseguiram descobrir qualquer etiologia da síncope em 66 de tais pacientes, nós fizemos os estudos eletrofisiológicos e observamos TV indutível em 20 pacientes (30%). Em outros estudos, a TV foi iniciada em 10 a 50% de pacientes não selecionados com síncope recorrente e, caso os pacientes com doença do sistema de condução atrioventricular sejam excluídos da análise, cerca de 65% dos pacientes apresentaram TV indutível.^{3,60,63,118,139,233,246} A supressão das arritmias indutíveis pela avaliação seriada de drogas nesses pacientes foi previsiva da ausência de síncope recorrente subseqüente com uma acurácia previsiva positiva de aproximadamente 85%. A capacidade das técnicas de estimulação cardíaca programada para detectar anormalidades em pacientes com síncope de causa desconhecida é muito maior na presença de doença cardíaca estrutural subjacente, particularmente doença cardíaca isquêmica com IM antigo, do que em pacientes sem doença cardíaca definida.

Terapêutica Antiarrítmica

Muitos dos fatores que predispõem o coração às arritmias, incluindo a isquemia, a hipoxemia, a acidose, hipocalemia, o estiramento da fibra miocárdica, a estimulação do sistema nervoso simpático e o uso de determinados agentes farmacológicos podem ser, total ou parcialmente, revertidos por uma terapêutica específica e tais fatores devem sempre ser levados em consideração frente a arritmias ventriculares. Quando indicados os nitratos e os agentes betabloqueadores devem ser vigorosamente empregados nos pacientes com arritmias ventriculares nas circunstâncias de uma angina estável ou instável. A acidose, a hipoxemia arterial e os distúrbios eletrolíticos, quando presentes, devem ser tratados rapidamente; a correção desses distúrbios metabólicos é, com freqüência, suficiente para suprimir muitas arritmias agudas.

A anormalidade metabólica mais comumente encontrada em pacientes com arritmias ventriculares é a hipocalemia. Embora a hipocalemia ocorra com maior freqüência nos pacientes que estão em uso de diuréticos para controle de insuficiência cardíaca ou de hipertensão, temos observado a presença de uma hipocalemia moderada e inexplicável num significativo número de pacientes com arritmias ventriculares nos quais não há uma história de uso de diuréticos e nem anormalidades detectáveis do metabolismo dos esteróides. O possível papel que os efeitos potencialmente arritmogênicos da hipocalemia induzida pelas catecolaminas pode desempenhar nesses pacientes necessita ser esclarecido.³⁶ Em adição ao seu efeito arritmogênico, a hipocalemia pode antagonizar os efeitos eletrofisiológicos de algumas drogas antiarrítmicas.³⁴⁹ Por essas razões, a monitorização periódica das concentrações séricas de potássio e a manutenção de seus níveis na faixa fisiológica alta em pacientes com arritmias ventriculares recorrentes são criticamente importantes. É nossa prática atual manter a concentração sérica de potássio entre 4,4 e 4,8 mEq/l nessa população de pacientes.

O controle ótimo da insuficiência cardíaca com diuréticos, digital e, quando indicado, drogas vasodilatadoras pode reduzir a demanda miocárdica de oxigênio e o estiramento da fibra e, desse modo, fornecer uma proteção adicional contra as arritmias ventriculares. Os agentes bloqueadores dos receptores betaadrenérgicos, isoladamente ou em combinação com outras drogas antiarrítmicas, podem ser de considerável valor no tratamento de algumas arritmias ventriculares, particularmente aquelas associadas à hiperatividade simpática, à intoxicação digitálica ou às síndromes de intervalo Q-T longo.^{102,244,308,365} O possível papel desses agentes na proteção contra a morte cardíaca súbita em pacientes de alto risco está, atualmente, sob investigação ativa. Finalmente, é importante que se reconheça o potencial arritmogênico de uma grande variedade de agentes farmacológicos, incluindo-se os agentes simpaticomiméticos, as metilxantinas, os antidepressivos tricíclicos, os glicosídeos da digital e praticamente todas as drogas antiarrítmicas. Com o advento de técnicas de monitorização mais sensíveis e mais precisas para a detecção e a quantificação das arritmias ventriculares e do uso de testes eletrofisiológicos para avaliar a eficiência das drogas antiarrítmicas, tornou-se mais aparente a alta incidência de uma agravamento, induzido por drogas, das arritmias ventriculares.^288,345 Uma causa relacionada a drogas deve ser considerada em qualquer paciente que apresente uma piora de uma arritmia durante o curso da terapêutica com um agente antiarrítmico.

A seleção de agentes antiarrítmicos para a supressão aguda e crônica das arritmias ventriculares é influenciada por vários fatores, incluindo-se eficácia relativa, segurança, incidência de efeitos colaterais e duração de ação dos vários agentes disponíveis. No momento, os mecanismos eletrofisiológicos e os trajetos anatômicos envolvidos na maior parte das arritmias ventriculares encontradas na clínica não estão totalmente esclarecidos. Além disso, os mecanismos e os locais de ação da maior parte das drogas antiarrítmicas raramente são específicos e podem diferir marcadamente entre as fibras normais e as fibras doentes, tanto quanto em relação a numerosas outras variáveis, incluindo-se a isquemia e a hipocalemia. Assim, no presente, não existem meios adequados através dos quais se possa prever a resposta de uma arritmia ventricular específica, num determinado paciente, a uma ou mais drogas antiarrítmicas, e a seleção desses agentes permanece, em grande parte, um trabalho empírico. Além disso, qualquer droga antiarrítmica pode agravar as arritmias ventriculares em alguns casos, e esse efeito é, usualmente, imprevisível. Por causa dessas limitações, a definição de uma terapêutica antiarrítmica efetiva, particularmente para arritmias ventriculares potencialmente fatais, depende da seleção de objetivos terapêuticos sensíveis e reproduzíveis. Nos pacientes que apresentam uma alta freqüência de arritmias espontâneas ou naqueles onde a arritmia é estável e bem tolerada, a terapêutica empírica dirigida à supressão de arritmias espontâneas, tanto em repouso quanto durante o exercício, constitui uma conduta racional e conveniente. Em pacientes com arritmias ventriculares paroxísticas, no entanto, particularmente TV sustentada recorrente, que ocorrem esporadicamente e são associadas a seqüelas potencialmente fatais, é recomendado o uso de técnicas eletrofisiológicas para orientar a terapêutica. As limitações do uso isolado da supressão da ectopia ventricular como objetivo terapêutico em tais pacientes foram anteriormente discutidas.

Classificação das Drogas Antiarrítmicas

Até o presente, nenhum dos sistemas propostos de classificação das drogas antiarrítmicas, baseados nos seus efeitos sobre a fisiologia celular, permitiu ao médico prever com certeza os efeitos de uma droga particular sobre uma arritmia específica. Além disso, os efeitos de muitas dessas drogas variam com as modificações de sua concentração plasmática, com as variações das concentrações séricas de potássio e de outros eletrólitos, e com as modificações das propriedades eletrofisiológicas básicas das células cardíacas, e os modelos experimentais usados para estudar os efeitos eletrofisiológicos das drogas antiarrítmicas podem não ser diretamente relevantes em muitas situações clínicas.¹⁰² A despeito dessas limitações, a exposição a seguir constitui-se numa estrutura intelectual útil para a classificação das drogas antiarrítmicas com base em seus efeitos eletrofisiológicos predominantes (Quadro 7-3).

Drogas Antiarrítmicas Específicas

Agentes Antiarrítmicos Classe I

As drogas da Classe I agem primariamente pela redução da condutância da membrana ao sódio (gNa)⁹ e incluem a quinidina, a procainamida, a disopiramida, a mexiletina, a tocainida, a lidocaína, a encainida e a flecainida. Anestésicos locais como a procaína e a procainamida penetram na membrana celular e interagem com um local, no lado intracelular da membrana, que exerce um controle sobre o canal rápido de sódio.¹⁴³ Em conseqüência o aumento dependente de tempo e voltagem do gNa da membrana é deprimido por essas drogas. Essa depressão do aumento normal do gNa resulta numa diminuição da Vmax da fase 0 e num decréscimo da amplitude da ascensão do potencial de ação.¹⁴³ A diminuição do gNa também desloca o potencial limiar em direção a zero. Esses efeitos combinados resultam numa velocidade de condução diminuída e numa excitabilidade diminuída dos tecidos atriais especializado e contrátil, das fibras de Purkinje e do músculo ventricular. A maior parte das drogas da Classe I prolonga o período refratário efetivo (PRE) e a duração do potencial de ação (DPA) das fibras de Purkinje e das fibras musculares ventriculares e aumenta a relação PRE/DPA .²⁴ Além disso, as drogas da Classe 1 diminuem a automaticidade das fibras cardíacas.⁹ São eficazes no tratamento das arritmias ventriculares, seja a arritmia devida a automaticidade aumentada ou a reentrada. Ademais, o prolongamento do PRE das fibras atriais, de Purkinje e ventriculares, ao diminuir a capacidade das fibras não completamente repolarizadas de gerar respostas ativas e ao prolongar a repolarização, pode resultar num efeito antifibrilatório, uma vez que a probabilidade de início e persistência da fibrilação parece ser dependente do número de células capazes de responder a um estímulo num momento particular.¹⁴³

As complicações eletrofisiológicas passíveis de ocorrer com o uso das drogas da Classe I seriam os efeitos pró-arrítmicos, os retardos de condução, o bloqueio cardíaco e a assistolia.⁹ A quinidina, a procainamida, a disopiramida, a encainida e a flecainida produzem retardo de condução no sistema especializado de condução ventricular infranodal em pacientes com ou sem anormalidades pré-existentes da condução, e todas essas drogas podem, em raros casos, produzir bloqueio atrioventricular de alto grau. Essa complicação é mais propensa a ocorrer com a encainida e a flecainida do que com as outras drogas da Classe I. Além do mais , em situações nas quais focos mais baixos do sistema especializado de condução ventricular assumiriam a função marcapasso do coração, os efeitos depressores das drogas da Classe 1 podem levar à assistolia.⁹

Recentemente, a Classe I foi dividida em três subgrupos: IA, IB, e IC.^19,75,127 As drogas da Classe IA deprimem a fase 0 do potencial de ação, prolongam a condução e alentecem a repolarização. As drogas da Classe IA incluem a quinidina, a procainamida e a disopiramida. A drogas da Classe IB encurtam a repolarização e aumentam os limiares fibrilatórios, com poucos efeitos sobre a fase 0 do potencial de ação no miocárdio normal. A lidocaína, as drogas tipo lidocaína, a mexiletina, a tocainida e a fenitoína compõem essa categoria de agentes. Finalmente, os agentes da Classe IC incluem a flecainida, a encainida, a lorcainida, o recairiam e a propafenona. Esses agentes deprimem marcadamente a fase 0, têm pouco efeito sobre a repolarização e resultam num profundo alentecimento da condução.

DROGAS DA CLASSE IA. Quinidina. A quinidina é bem absorvida (90-100%) pelo tubo gastrintestinal e o seu sal sulfato tem uma biodisponibilidade semelhante em solução, cápsula ou comprimido.²⁰⁹ A biodisponibilidade sistêmica do sulfato e do gluconato de quinidina orais é alta.⁶ A droga liga-se numa proporção entre 80 e 90% às proteínas plasmáticas e é metabolizada pelo fígado; aproximadamente 20% de uma dose administrada é excretada sem modificações pela urina.⁶ As concentrações plasmáticas terapêuticas variam com o tipo de análise empregada, mas situam-se entre 2,0 e 6,0 mg/ml com os métodos mais amplamente usados. A disponibilidade da quinidina varia largamente entre os pacientes. A meia-vida de eliminação média da droga é de aproximadamente sete horas em indivíduos com menos de 60 anos de idade e de 10 horas em indivíduos com idade acima dos 60 anos.⁶ Para uma carga oral lenta, nós administramos, geralmente, 300 mg a cada seis horas. Em raras ocasiões, uma proteção adequada não pode ser obtida a menos que a droga seja administrada em doses diárias acima de 2,4 g e, ocasionalmente, a menos que seja administrada a intervalos de quatro horas. Quando se comparam os vários sais de quinidina, as doses devem ser ajustadas de acordo com quantidades equivalentes de quinidina base (p. ex., 325 mg de gluconato de quinidina equivalem a 200 mg de sulfato de quinidina).⁶ Os picos dos níveis plasmáticos de quinidinas são atingidos entre uma e duas horas após uma dose oral do sulfato e em aproximadamente quatro horas após uma dose oral de gluconato. Tanto o gluconato quanto o lactato de quinidina podem ser administrados intramuscularmente, embora essa via de administração possa resultar, ocasionalmente, em necrose tissular e numa absorção errática da droga.⁶ A carga intravenosa efetiva pode ser seguramente atingida com a quinidina, desde que a pressão sangüínea seja cuidadosamente monitorizada e a droga lentamente infundida. Nós administramos, geralmente, entre 800 e 1.200 mg de gluconato de quinidina num volume total de 50 a 100 ml de soro fisiológico a 0,9% ou de soro glicosado a 5%, num período de 30 a 60 minutos (20 a 30 mg/minuto), utilizando uma bomba infusora automática. A quinidina parenteral diminui uniformemente a pressão sangüínea arterial sistêmica em conseqüência da vasodilatação periférica.²⁰⁸ O efeito hipotensor da droga pode ser minimizado por uma velocidade de infusão lenta, pela elevação das extremidades inferiores e pela administração de soro fisiológico a 0,9% em pacientes sem insuficiência cardíaca. Se a pressão sangüínea sistólica cair a 100 mmHg ou menos, a infusão da droga deve ser temporariamente suspensa e reiniciada com uma velocidade de infusão igual à metade da velocidade prévia, uma vez que a pressão sangüínea sistólica tenha retomado aos valores basais ou esteja acima de 100 mmHg. Os efeitos da insuficiência cardíaca e da doença hepática sobre o metabolismo da quinidina são variáveis, mas resultam, de um modo geral, numa eliminação mais lenta da droga.⁶ A insuficiência renal não altera de modo significativo os níveis plasmáticos da quinidina ou a meia-vida de eliminação, embora o acúmulo potencial de metabólitos ativos seja uma possibilidade teórica.^6,165 Foi demonstrado que a concentração plasmática em equilíbrio dinâmico da digoxina aumenta em aproximadamente duas vezes quando a quinidina é administrada em combinação com ela.²⁶¹ Esse aumento da concentração plasmática de digoxina parece resultar de reduções induzidas pela quinidina do clearance corporal total, do volume de distribuição e da eliminação renal da digoxina.^65,121 A incidência de intoxicação pela digoxina aumenta em presença de quinidina, e uma monitorização cuidadosa das concentrações plasmáticas de digoxina, bem como uma verificação cuidadosa dos sinais clínicos e dos sintomas de intoxicação pela digoxina, estão indicadas quando as duas drogas estão associadas.^121,261 A ocorrência de sintomas gastrintestinais e de arritmias ventriculares após a administração de quinidina pode refletir a toxicidade da digoxina, em vez de uma intolerância à quinidina, e pode regredir com a suspensão da digoxina.²⁶¹ Observações recentes feitas num pequeno número de pacientes demonstraram que o fenobarbital e a fenitoína podem reduzir significativamente a meia-vida e as concentrações plasmáticas da quinidina, provavelmente em conseqüência de uma indução enzimática e de uma eliminação metabólica acelerada desta droga.⁵⁶ Essa interação deve ser levada em consideração quando a terapêutica com anticonvulsivantes for iniciada ou terminada em pacientes que estejam em uso da quinidina. Finalmente, observações recentes de hipotensão seguindo a administração intravenosa de verapamil em pacientes em uso da quinidina oral sugerem que esses agentes exercem um possível efeito bloqueador adicional sobre os receptores alfa,¹⁹⁷ embora níveis aumentados de quinidina tenham sido observados durante a administração de verapamil.³⁴³

Os efeitos colaterais observados com a quinidina incluem as náuseas, os vômitos, a diarréia, o tinido, a vertigem, a depressão respiratória pós-operatória e o agravamento da miastenia gravis.⁶ Várias reações de hipersensibilidade, incluindo a febre, as erupções, a trombocitopenia, a anemia hemolítica, a hepatite, a dificuldade respiratória e o colapso circulatório podem também ocorrer.^6,225 Uma síndrome do tipo lúpus eritematoso sistêmico pode ocorrer com a quinidina, embora seja rara. Um prolongamento moderado do intervalo Q-T ocorre com concentrações terapêuticas de quinidina. O prolongamento marcado, induzido pela quinidina, do intervalo Q-T pode ser idiossincrático em alguns pacientes, embora em outros seja um sinal de intoxicação pela quinidina (associada a uma concentração sérica tóxica da droga). Em ambos os casos, o risco de TV ou de FV é muito aumentado. Se essa reação for idiossincrática, a quinidina deve ser suspensa; se a reação for associada a uma concentração sérica elevada de quinidina, a dose deve ser reduzida. As arritmias ventriculares induzidas pela quinidina, geralmente TV ou FV paroxísticas, ocorrem raramente, mas podem ser fatais.^262,288 O padrão das arritmias ventriculares induzidas por quinidina é geralmente o da torsade de pointes. A TV ou a FV parecem ser reações idiossincráticas à droga em alguns pacientes e uma manifestação da intoxicação quinidínica em outros, e pode ser anunciada por um prolongamentoacentuado do intervalo Q-T.²⁶² A administração sem complicações de uma dose-teste isolada não exclui a ocorrência de TV ou FV induzidas pela quinidina durante a terapêutica crônica.²⁴⁷ A possível relação entre a administração concomitante de digital e um risco mais elevado de arritmias ventriculares induzidas pela quinidina ainda não foi resolvida.²⁶² O prolongamento marcado da duração do complexo QRS (> 50% se o QRS < 0,12 s; > 25% se o QRS > 0,12 s) é uma manifestação da toxicidade miocárdica induzida pela quinidina.²²⁵ Os outros sinais de toxicidade podem incluir o prolongamento do intervalo Q-T, os sintomas gastrintestinais, o cinchonismo, o bloqueio atrioventricular e a assistolia. Foi observado que alguns pacientes que apresentam diarréia com o sulfato de quinidina são capazes de tolerar doses equivalentes do gluconato de quinidina sem apresentar efeitos colaterais gastrintestinais. Se isso representa uma propriedade específica do gluconato de quinidina ou é devido a uma velocidade de absorção mais lenta ou uma disponibilidade sistêmica algo diminuída da preparação gluconato, não está claro. Contudo, um efeito terapêutico adequado pode, algumas vezes, ser atingido com o gluconato de quinidina em pacientes que não toleram até mesmo doses baixas de sulfato de quinidina.

Procainamida. A procainamida é um agente antiarrítmico potente particularmente eficaz no tratamento das arritmias ventriculares. Seus efeitos eletrofisiológicos cardíacos são muito semelhantes aos da quinidina. A procainamida é rápida e quase que completamente absorvida no tubo digestivo; sua biodisponibilidade sistêmica é de aproximadamente 75%.¹¹¹ A droga liga-se fracamente às proteínas plasmáticas e é acetilada no fígado à N-acetilprocainamida (NAPA) que possui também propriedades antiarrítmicas.^6,378 A velocidade da acetilação da procainamida à NAPA segue uma distribuição bimodal, com os pacientes caindo no grupo de acetilação rápida ou no grupo de acetilação lenta.²⁶⁰ A eliminação da procainamida e da NAPA é altamente dependente da secreção tubular renal.⁶ A meia-vida média nos pacientes com função renal normal e de aproximadamente três horas, enquanto a meia-vida em pacientes com disfunção renal varia de seis a 11 horas, necessitando de uma redução da dose nesse grupo de pacientes.¹⁰⁴ O acúmulo de NAPA, que tem uma meia-vida duas vezes maior do que a da procainamida, depende tanto da função renal quanto do fenótipo de acetilação.⁶ A administração oral de procainamida pode ser iniciada com uma dose carga de 750 a 1.000 mg seguida por uma dose diária de 2 a 8 g, sendo as doses individuais administradas a cada três a quatro horas ou a cada seis horas caso a preparação de liberação lenta seja administrada. A faixa terapêutica de concentrações plasmáticas de procainamida varia entre 4 e 10 mg/ml, e os picos de concentração plasmática são atingidos, em média, uma hora após uma dose oral. A procainamida pode ser administrada intravenosamente por infusão lenta, a uma velocidade de 100 mg a cada cinco minutos até que a arritmia seja abolida ou uma dose total de 1.500 mg seja atingida.⁶ A velocidade de administração não deve exceder nunca os 50 mg/minuto, e a pressão sangüínea e o ECG devem ser cuidadosamente monitorizados. Após a supressão da arritmia, as concentrações plasmáticas efetivas de procainamida devem ser mantidas com a terapêutica oral ou pela infusão intravenosa contínua de 1 a 4 mg/minuto. Como a quinidina, a procainamida pode causar hipotensão, arritmias ventriculares, bloqueio atrioventricular e assistolia. A droga deve ser usada cautelosamente e em doses reduzidas nos pacientes com insuficiência renal ou com insuficiência cardíaca.²²⁶ Ela não deve ser administrada em pacientes com bloqueio atrioventricular de alto grau e com um ritmo de escape juncional ou idioventricular na ausência de um marcapasso ventricular de demanda.

Os efeitos colaterais da administração oral crônica de procainamida incluem a anorexia, as náuseas, os vômitos, a diarréia, a depressão respiratória pós-operatória e o agravamento da miastenia gravis.⁶ Esses sintomas são freqüentemente relacionados com a dose. Outras reações à droga não relacionadas com a dose incluem febre, calafrios, erupções e urticária.⁴³ Embora rara, a granulocitopenia pode ocorrer com a procainamida, usualmente nos três primeiros meses de uso. Embora esse problema seja usualmente reversível, algumas poucas mortes devidas a sépsis foram registradas. Um título elevado de anticorpos antinucleares ocorre em aproximadamente 30% dos pacientes mantidos em terapêutica oral crônica com procainamida e, na ausência de sintomas clínicos, não é uma indicação para a suspensão da droga.^30,138 A síndrome tipo lúpus eritematoso apresenta-se mais freqüentemente com artralgias, sinais pleuropericárdicos e febre e, usualmente, desaparece dias ou semanas após a suspensão da droga.⁴³

Disopiramida. A disopiramida é um agente antiarrítmico com propriedades eletrofisiológicas semelhantes .às da quinidina e da procainamida e, como elas, a disopiramida pode prolongar o intervalo Q-T eletrocardiográfico e a duração do QRS.¹⁸⁴ A droga pode ser administrada por via oral e por via intravenosa, mas, atualmente, nos Estados Unidos, só está disponível em sua forma oral. A administração oral do fosfato de disopiramida resulta numa absorção essencialmente completa, com os picos de concentração plasmática sendo alcançados em aproximadamente duas horas.¹³⁶ Cerca de 50 a 60% de uma dose administrada de disopiramida são excretados, sem modificação, pela urina, e o resto é metabolizado pelo fígado.¹³⁶ A meia-vida de eliminação da droga é significativamente mais curta em pacientes sadios do que em pacientes com doença renal severa ou com IAM.¹³⁶ Embora os estudos correlacionando o efeito antiarrítmico com as concentrações plasmáticas de disopiramida sejam poucos, parece que um efeito terapêutico é geralmente associado a concentrações plasmáticas na faixa de 3 a 6 mg/ml.¹³⁶ Em pacientes com função ventricular esquerda e renal normais, a disopiramida pode ser administrada numa dose-carga de 300 mg, seguida por 100 mg a cada seis horas. Essa dose pode ser gradualmente aumentada até 200 mg a cada seis horas. Em raros pacientes, uma dose mais alta pode ser necessária para atingir um efeito terapêutico adequado, embora uma dose maior do que 800 mg/dia deva ser administrada com extrema cautela. Como a disopiramida pode deprimir marcadamente a função ventricular esquerda em pacientes com disfunção ventricular esquerda pré-existente, nestes casos ela deve ser administrada sem uma dose-carga e com uma dose de manutenção reduzida (100 mg a cada seis horas).^29,253 Em nossa experiência, a disopiramida apresenta uma tendência maior do que a quinidina ou a procainamida para produzir insuficiência cardíaca. A combinação de disopiramida e propranolol é mais propensa a desenvolver insuficiência cardíaca do que a disopiramida isoladamente. Em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina 40 a 80 ml/min) ou hepática moderadas, a disopiramida pode ser administrada com uma dose-carga de 200 mg, seguida por 100 mg a cada seis horas.³⁶ Em pacientes com insuficiência renal severa, a dose de manutenção recomendada é de 100 mg a cada 10, 20 ou 30 horas para um clearance de creatinina de 15 a 40, 5 a 15, ou 1 a 5 ml/minuto, respectivamente.¹³⁶

Os efeitos colaterais mais comumente associados com o uso de disopiramida resultam de sua ação anticolinérgica: boca seca, visão borrada, constipação, náuseas, micção intermitente e retenção urinária. Em nossa experiência, esses efeitos colaterais são comuns e levam freqüentemente à suspensão da droga. Efeitos colaterais menos comuns, incluindo as erupções, a psicose aguda, a icterícia colestática, a hipoglicemia e a agranulocitose, têm sido relatados.¹⁶⁹ Como com qualquer outro agente antiarrítmico, a disopiramida pode, de modo imprevisível, induzir ou agravar arritmias em pacientes ocasionais. Em algumas situações, pudemos observar a ocorrência da taquicardia ventricular sustentada espontânea seguida da administração de disopiramida a pacientes que apresentavam somente TV não-sustentada no período em que não faziam uso da droga. Além disso temos observado a ocorrência de TV ou FV induzida pela disopiramida em alguns pacientes com história prévia de uma reação semelhante à quinidina. Com base nessa limitada experiência, não aconselhamos que a disopiramida seja administrada a pacientes com uma história de síncope quinidínica.

DROGAS DA CLASSE IB. Lidocaína. A lidocaína é um anestésico local e um potente agente antiarrítmico disponível somente na forma parenteral. Devido à sua comparativa segurança e à ausência de efeitos hemodinâmicos adversos, a droga pode ser administrada rapidamente, resultando em concentrações plasmáticas terapêuticas quase que imediatas. Em conseqüência dessas propriedades, a lidocaína é, no momento, a mais usada das drogas de primeira linha para o manuseio das arritmias ventriculares sérias.

A lidocaína é eficiente na prevenção da FV primária no IAM. Tem sido demonstrado que a lidocaína aumenta a corrente de potássio para o exterior da célula (Ik2) durante a fase 4.²⁷² Como a despolarização espontânea da fase 4 depende amplamente de uma diminuição uniforme da corrente de potássio para o exterior da célula, esse efeito da lidocaína alentece a velocidade de despolarização durante a fase 4 e contribui para a supressão da automaticidade aumentada dos marcapassos ectópicos.¹⁰ A lidocaína encurta o PRE e a DPA das fibras de Purkinje normais, particularmente das fibras nas quais o PRE e a DPA são inicialmente mais longos.²⁴ A despeito de um decréscimo de ambos os parâmetros, a lidocaína resulta num aumento da relação PRE/DPA. Esses efeitos poderiam, em determinadas circunstâncias, eliminar o retardo da condução e bloquear impulsos prematuros muito precoces, e, desse modo, impedir o início de arritmias reentrantes. Nas fibras cardíacas parcialmente despolarizadas, a lidocaína prolonga a refratariedade, diminui a capacidade de resposta da membrana e alentece a condução, um efeito semelhante ao das drogas do grupo IA.^45,317 Ela retarda a condução já alentecida do tecido isquêmico ao deprimir adicionalmente a corrente de sódio para o interior celular, responsável pela fase 0 da despolarização.²⁶³ Conseqüentemente, a transmissão de impulsos prematuros nas áreas isquêmicas pode ser criticamente inibida, resultando num bloqueio bidirecional e na prevenção da reentrada.^74,263 Numa verificação direta desse conceito, El-Sherif e col. demonstraram que a habilidade da lidocaína para prevenir as arritmias ventriculares reentrantes num modelo canino de infarto do miocárdio estava diretamente relacionada à sua habilidade para alterar a condução na zona de infarto.⁷⁴

Aproximadamente 70% de uma dose administrada de lidocaína são metabolizados durante sua primeira passagem pelo fígado, embora somente cerca de três por cento da dose apareçam não modificados na urina.^332,341 Essa taxa elevada de metabolismo de primeira passagem pelo fígado impede que se atinjam e mantenham concentrações plasmáticas. terapêuticas com a administração oral da droga. Em sujeitos normais, a meia-vida de eliminação de lidocaína é de aproximadamente 1,5 hora.¹⁶ A faixa terapêutica de concentrações plasmáticas de lidocaína situa-se entre 1,5 e 6,0 mg/ml Essas concentrações podem ser rapidamente atingidas com uma dose total de 100 a 150 mg administrados em bolos de 50 mg, a cada poucos minutos, para minimizar os seus efeitos colaterais. Devido à sua curta meia-vida (seis a 20 minutos) de distribuição, no entanto, a concentração plasmática de lidocaína cairá rapidamente, a menos que seja mantida por uma infusão constante da droga numa velocidade de 1,0 a 4,0 mg/minuto. Caso as arritmias reapareçam logo no início da terapêutica, um bolo adicional de 25 a 50 mg pode ser administrado; porém, se a recorrência ocorrer durante a fase de equilíbrio dinâmico da administração da droga, um pequeno bolo e um aumento da velocidade de infusão serão necessários.¹²⁸ Quando o paciente apresentar uma FV ou uma TV, inicialmente resistentes ao choque elétrico, a lidocaína deve ser administrada como um bolo isolado de 100 a 150 mg. Doenças ou drogas que alterem o fluxo sangüíneo hepático influenciarão o metabolismo da lidocaína. Em pacientes com insuficiência cardíaca ou doença hepática severa, um bolo inicial de 50 mg, seguido por uma infusão constante de 1 mg/minuto, pode ser suficiente para atingir e manter um efeito terapêutico.⁶ A farmacocinética da lidocaína não é alterada de modo significativo pela presença de insuficiência renal, embora metabólitos da droga potencialmente tóxicos sejam eliminados por excreção renal; o clínico deve observar cuidadosamente esses pacientes, em busca de sinais precoces de toxicidade.^263,341 De um modo geral, os efeitos colaterais decorrentes da lidocaína são mais comuns em indivíduos idosos, em pacientes com insuficiência cardíaca e em indivíduos com baixo peso corporal; deve ser usada em doses reduzidas nesses grupos.²⁶³

Os efeitos colaterais devidos à lidocaína são geralmente limitados ao sistema nervoso central. Os efeitos colaterais mais comumente encontrados são as parestesias, a náusea, o tremor, a tonteira, a disartria, a visão borrada e a desorientação. São facilmente manuseados pela diminuição da velocidade de infusão ou pela suspensão da droga. As convulsões constituem uma reação tóxica maior, ocorrendo usualmente quando as concentrações plasmáticas de lidocaína alcançam valores acima de 9 mg/ml.⁶ A ação tóxica da lidocaína e dos agentes antiarrítmicos estruturalmente relacionados como a mexiletina e a tocainida sobre o sistema nervoso central parece ser aditiva e, portanto, deve-se ser cauteloso ao usar uma combinação dessas drogas. A toxicidade cardíaca relacionada à lidocaína é extremamente incomum; em raras situações, a droga pode gerar agravamento de uma arritmia ventricular ou causar bloqueio cardíaco.

Mexiletina. A mexiletina é uma amina primária, semelhante à lidocaína, efetiva por via oral e que exibe atividades antiarrítmica e anestésica local.²⁹⁰ Seus efeitos eletrofisiológicos mais consistentes incluem um decréscimo da Vmax e um aumento do limiar de FV.¹³⁰ A droga apresenta uma disponibilidade sistêmica alta, com os picos de concentração plasmática ocorrendo duas a quatro horas após a administração oral.¹³⁰ A meia-vida de eliminação média é de 11,5 horas em voluntários sadios, mas varia entre 10 e 26 horas em pacientes com IM.⁴⁷ Concentrações plasmáticas terapêuticas de 1 a 2 mg/ml podem ser, de um modo geral, mantidas com uma dose diária entre 600 e 1.200 mg, dividida em três ou quatro tomadas. A possível eficácia da administração duas vezes ao dia de mexiletina está, atualmente, sendo investigada. Em nossa experiência, a mexiletina tem-se mostrado altamente efetiva, particularmente quando combinada com outros agentes, como a quinidina, no tratamento orientado pela monitorização ECG ambulatorial e/ou pelos estudos eletrofisiológicos das arritmias ventriculares potencialmente fatais.^64.214,305 Estudamos 148 pacientes com TV eletricamente indutível que se submeteram subseqüentemente a um teste seriado de drogas com a mexiletina isolada ou em combinação com outro agente .³⁰⁵ A supressão completa da TV indutível foi conseguida em 23 dos 118 pacientes testados no esquema mexiletina em combinação com um segundo agente previamente inefetivo, como também em sete de 30 pacientes testados somente com terapêutica combinada. A supressão completa da TV indutível foi, desse modo, observada em 53 de 148 pacientes (36%) testados com a mexiletina isolada ou em combinação. É nossa prática atual administrar a droga numa dose de manutenção diária de 600 a 900 mg em três ou quatro doses divididas. Em alguns pacientes a administração duas vezes ao dia é suficiente. Os efeitos colaterais mais comumente observados com a mexiletina são neurológicos e incluem o tremor, as tonteiras, a ataxia, a confusão, a sonolência, o nistagmo, a diplopia, a disartria e as parestesias. Em pacientes que receberam mexiletina em conjunção com a lidocaína, observamos convulsões que podem ocorrer como um resultado da toxicidade aditiva dos dois agentes sobre o sistema nervoso central. É nossa conduta atual suspender a lidocaína uma hora antes da administração da dose inicial de mexiletina. Efeitos colaterais adicionais incluem a dispepsia, a náusea e os vômitos, que em geral podem ser evitados pela administração da droga com alimentos. Os efeitos colaterais cardiovasculares incluem a hipotensão, a bradicardia e a exacerbação de arritmias.³⁸⁴ Em nossa experiência, eles são raros, tendo a droga se mostrado extremamente segura e bem tolerada mesmo em pacientes com disfunção ventricular esquerda.

Tocainida. A tocainida é uma outra amina primária semelhante à lidocaína que, como a mexiletina, é efetiva numa forma oral.²⁶⁸ A droga tem demonstrado, em preparações experimentais, possuir propriedades eletrofisiológicas semelhantes às da lidocaína.¹³⁰ Encurta a duração do potencial de ação e os períodos refratários efetivos dos átrios, do nódulo atrioventricular e do músculo ventricular.^7,229 A tocainida é bem absorvida do tubo gastrintestinal, com os picos de concentração plasmática ocorrendo 60 a 90 minutos após uma dose.³⁸⁴ Um esquema de doses orais de 400 a 600 mg a cada oito ou 12 horas é adequado para a maioria dos pacientes.⁶ A meia-vida de eliminação da tocainida é de 13,2 horas.¹³⁰ Seus efeitos colaterais neurológicos, particularmente a altas concentrações plasmáticas, incluem as tonturas, o tremor, a diaforese, as parestesias, as sensações de calor e frio, a ansiedade e a cefaléia.³⁸⁴ Os efeitos colaterais gastrintestinais incluem a anorexia, a náusea, os vômitos, a constipação e a dor abdominal.³⁸⁴ Foram registrados uma pequena incidência de agranulocitose e uns poucos casos de fibrose pulmonar com a tocainida, mas não com a mexiletina. De modo interessante, a despeito de suas propriedades antiarrítmicas serem semelhantes às da mexiletina, registrou-se uma taxa de discordância de 47% na resposta aguda a essas drogas.¹⁴⁰

Fenitoína. Em contraste com sua efetividade de alto grau no tratamento das arritmias atriais e ventriculares decorrentes da intoxicação digitálica, a fenitoína é de uso limitado no tratamento das arritmias associadas a muitas outras formas de doenças cardíacas agudas e crônicas.³⁷⁶ Ocasionalmente, no entanto, a droga, isolada ou em combinação com outros agentes, pode ser bem-sucedida e deve, assim, ser considerada quando outras drogas falharem. A fenitoína é relativamente segura e bem tolerada em comparação com a maior parte dos outros agentes antiarrítmicos.

Estudos sobre o mecanismo responsável pelos efeitos antiarrítmicos da fenitoína são, atualmente, inconclusivos. Tanto a lidocaína como a fenitoína podem melhorar a condução de impulsos prematuros pelo encurtamento dos períodos refratários relativo e efetivo e, em conseqüência, pela supressão da condução lenta e do bloqueio unidirecional.²⁰ Os efeitos da fenitoína sobre as fibras cardíacas doentes com um baixo potencial de membrana ou sobre as fibras com um potencial de ação de resposta lenta ainda não foram totalmente esclarecidos, embora a fenitoína e a lidocaína compartilhem a capacidade de deprimir a Vmax em fibras parcialmente despolarizadas e a de alentecer a condução no miocárdio isquêmico.^73,102,377 Além disso, a fenitoína pode proteger contra a automaticidade aumentada ao diminuir o aclive da fase 4 de despolarização das fibras de Purkinje normais ou parcialmente despolarizadas e pela inibição do aumento da velocidade de despolarização espontânea induzida pelas catecolaminas e pela digital.³⁷⁷ o mecanismo preciso através do qual a fenitoína exerce seus efeitos benéficos nas arritmias induzidas pela digital ainda não foi esclarecido. Numa preparação experimental, mostrou-se que a fenitoína podia reverter a perda miocárdica de potássio induzida pela digital, na mesma ocasião em que ela abolia as arritmias por ele induzidas.¹³⁷ Em outra preparação, a fenitoína impediu a perda de potássio e o acúmulo de sódio nas células miocárdicas após a intoxicação digitálica.¹³ Esses efeitos podem resultar do antagonismo da fenitoína sobre a inibição, induzida pelo digital, da bomba de sódio e potássio, e, portanto, da prevenção da perda de potássio e do acúmulo de sódio intracelular e da restauração do potencial normal da membrana em repouso.³⁷⁷ Outros estudos, no entanto, não puderam demonstrar esse efeito sobre a membrana e o mecanismo de ação da fenitoína permanece um assunto bastante controvertido.^323,377 Além de seus efeitos diretos sobre o miocárdio, a fenitoína diminui a atividade eferente dos nervos simpáticos cardíacos. Isso parece resultar de um efeito depressor direto sobre os centros simpáticos no sistema nervoso central.⁷⁷ Evidências consideráveis sugerem que mecanismos neurais, especificamente a atividade aumentada dos nervos simpáticos cardíacos e a liberação de catecolaminas endógenas, desempenham um papel importante na gênese das arritmias induzidas; pela digital.^105,106,134 Além disso, se a fenitoína for administrada, em pequenas doses, diretamente no sistema nervoso central (e excluída da circulação sistêmica), ela evitará o surgimento de arritmias ventriculares induzidas pela digital nos animais experimentais. Essas observações sugerem que uma ação neurodepressora central da fenitoína pode ser importante para o seu efeito protetor contra as arritmias provocadas pela intoxicação digitálica.

A fenitoína pode ser administrada oral ou intravenosamente. A administração intramuscular da droga resulta numa absorção errática e pode causar necrose tissular e abscessos estéreis.³⁶³ A faixa terapêutica registrada de concentrações plasmáticas da fenitoína varia de 10 a 18 mg/ml.³⁷⁶ Os efeitos colaterais neurológicos indesejáveis são associados, geralmente, a concentrações plasmáticas iguais ou maiores do que 20 mg/ ml. Em situações urgentes, a fenitoína pode ser administrada IV a uma velocidade de 50 a 100 mg a cada cinco minutos até que a arritmia seja abolida ou até que uma dose total de 1.000 mg seja alcançada.²⁵ A administração intravenosa mais rápida pode resultar em séria hipotensão. Caso uma dose total de 1.000 mg de fenitoína seja administrada nas primeiras 24 horas, 500 mg podem ser administrados nos segundo e terceiro dias e, a seguir, 300 a 500 mg diariamente para manter concentrações plasmáticas terapêuticas.⁶ A fenitoína não deve ser administrada como uma infusão intravenosa constante, pois que a alta alcalinidade requerida para manter a sua solubilidade resulta em dor e trombose rio local da infusão.³⁷⁶ Para a carga oral, a fenitoína pode ser administrada numa dose de 1.000 mg, dividida em duas tomadas, no primeiro dia, seguida por 500 a 600 mg nos segundo e terceiro dias e por uma dose de manutenção de 300 a 500 mg diariamente, a partir do quarto dia.³⁷⁶ Esse esquema resulta geralmente num controle das arritmias que respondem à fenitoína num período de 24 horas. Em muitos pacientes, uma dose única diária é adequada para manter concentrações terapêuticas durante o tratamento oral crônico com a droga.⁶

A fenitoína liga-se fortemente às proteínas e é metabolizada por hidroxilação e conjugação no fígado.³⁷⁶ Em pacientes com séria disfunção hepática, o metabolismo da fenitoína pode ser alterado e doses menores podem ser suficientes para manter concentrações plasmáticas; terapêuticas. O metabolismo hepático da fenitoína pode ser inibido por uma variedade de drogas, incluindo-se o dicumarol, a amiodarona, a fenilbutazona, o cloranfenicol e as fenotiazinas.^178,215 Outras drogas como o fenobarbital podem acelerar o metabolismo da fenitoína por indução enzimática.¹⁷⁹ Alterações na ligação com as proteínas plasmáticas podem afetar de modo significativo as concentrações plasmáticas de fenitoína .³⁷⁶

Os efeitos colaterais neurológicos, particularmente o nistagmo, são observados comumente a concentrações de fenitoína plasmática de 20 mg/ml, e a ataxia, a 30 mg/ml.⁶ Com administração intravenosa a velocidades maiores do que 50 mg/min, podem ocorrer hipotensão, parada respiratória, arritmias ventriculares e assistolia.⁶ Outros efeitos colaterais registrados incluem sintomas gastrintestinais, vertigem, erupção, hiperplasia da gengiva, pseudolinfoma, anemia megaloblástica, hiperglicemia, neuropatia periférica e convulsões paradoxais.⁶

DROGAS DA CLASSE IC. Flecainida. O acetato de flecainida, uma droga da Classe IC aprovada recentemente, é altamente efetivo na supressão dos BPVs e apresenta uma eficiência comparável à da quinidina e à da procainamida na supressão das arritmias ventriculares sustentadas. Ela causa o alentecimento das conduções atrioventricular e intraventricular e, a um menor grau, prolonga os períodos refratários desses tecidos.^76,267 A biodisponibilidade da droga é alta e a meia-vida relativamente longa (em média, 20 horas em pacientes com BPVs). A droga é, de um modo geral, administrada numa dose de 100 a 200 mg bid e costuma ser bem tolerada, com poucos efeitos colaterais incômodos.⁵⁰ Num estudo de 36 pacientes com arritmias ventriculares refratárias aos agentes antiarrítmicos convencionais, Reid e col. registraram a supressão da TV em ECG ambulatoriais em 32 pacientes (89%). A despeito dessa supressão, seis dos pacientes com disfunção ventricular esquerda severa morreram com TV incessante.²⁵⁹ Nos 15 pacientes com TV eletricamente indutível estudados por Anderson, a flecainida impediu a indução de TV em nove (60%) e melhorou as respostas em dois.⁵ Após um período médio de acompanhamento de mais de um ano, oito pacientes continuavam a receber flecainida sem arritmias recorrentes, enquanto dois outros manifestaram TV recorrente aos quatro meses de tratamento. Como ocorre com a encainida, efeitos pró-arrítmicos significativos têm sido comunicados, particularmente em pacientes com disfunção ventricular esquerda e arritmias ventriculares potencialmente fatais.²³⁴ A flecainida deve ser evitada em pacientes com doença avançada do sistema de condução atrioventricular e em pacientes com disfunção do nódulo sinusal, a menos que um marcapasso seja implantado; deve ser usada com cautela em pacientes com disfunção ventricular esquerda moderada e evitada em pacientes com disfunção ventricular esquerda severa e história de insuficiência cardíaca congestiva.

Encainida. A encainida é uma droga de Classe IC que tem mostrado um alto grau de eficiência na supressão da ectopia ventricular.^59,266,367 Nos seres humanos, a droga prolonga a condução His-Purkinje e os intervalos P-R, H-V e QRS, geralmente com aumentos dos períodos refratários efetivos.^59,295 Sua meia-vida é de somente três horas. A dose efetiva tem sido definida como entre 75 e 200 mg/dia, administrada em doses divididas a cada seis ou oito horas.⁸ Efeitos colaterais relacionados com a dose, geralmente neurológicos, são incomuns nas doses usuais, não tendo sido observado qualquer efeito hemodinâmico maior, nos estudos iniciais, com doses clinicamente efetivas.²⁹⁴ Embora a supressão efetiva da ectopia ventricular tenha sido observada com a encainida, sua utilidade nas taquiarritmias ventriculares permanece, como com a lorcainida, sem definição .³⁴² Numa pequena porcentagem de pacientes, arritmias ventriculares malignas, tanto espontâneas, quanto eletricamente induzidas, têm sido associadas ao uso de drogas.^68,366

Agentes Antiarrítmicos da Classe II

As drogas antiarrítmicas da Classe II possuem a propriedade de bloquear os receptores betaadrenérgicos. Além disso, alguns desses agentes exercem também efeitos diretos sobre a membrana, como os vistos com os agentes da Classe I.⁹ Todos os agentes bloqueadores dos receptores beta interferem nas alterações, induzidas pelas catecolaminas, no potencial de ação transmembrana. A estimu1ação betaadrenérgica aumenta a velocidade de despolarização da fase 4 em fibras que manifestam normalmente automaticidade e provocam, o aparecimento de despolarização diastólica espontânea em fibras que não apresentam normalmente esse fenômeno.³⁷² As catecolaminas também aumentam a V_máx e a amplitude do potencial de ação das células das partes superior e média do nódulo atrioventricular, resultando numa velocidade de condução marcadamente aumentada nesses tecidos. Embora a estimulação dos receptores betaadrenérgicos acelere a repolarização e encurte a DPA nas fibras de Purkinje normais, essa estimulação não tem qualquer efeito sobre o potencial de repouso, a V_máx ou a amplitude do potencial de ação das fibras de Purkinje e do músculo ventricular normais.³⁷² Os agentes bloqueadores dos receptores beta impedem a despolarização diastólica espontânea aumentada e anormal induzida pelas catecolaminas e atenuam os efeitos de estimulação simpática sobre o nódulo atrioventricular.³⁷⁴ Essas drogas não apresentam efeitos significativos sobre a condução e a refratariedade do tecido de His-Purkinje normal e, desse modo, não interferem na condução atrioventricular infranodal.³⁷⁴ Além de sua ação bloqueadora dos receptores betaadrenérgicos, alguns desses agentes, como o propranolol e o alprenolol, apresentam efeitos diretos sobre a membrana a concentrações 10 a 100 vezes maiores do que as necessárias para a obtenção de um efeito betabloqueador. A concentrações iguais ou maiores que 3 mg/ml, esses agentes deprimem a V_máx e a amplitude do potencial de ação e, desse modo, deprimem a condução nas fibras atriais, ventriculares e de Purkinje normais.³⁷⁴ É provável que esses efeitos resultem da diminuição da condutância da membrana ao soara.³⁷⁴ As concentrações dessas drogas necessárias para deprimir o potencial de ação normal são, no entanto, maiores do que as que são geralmente atingidas em muitas situações clínicas.³⁷⁴ Trabalho experimental recente sugere que essas drogas podem impedir as arritmias ventriculares reentrantes pela depressão seletiva da condução em fibras cardíacas doentes a concentrações muito menores do que as necessárias para afetar a condução em fibras normais.^72,177

PROPRANOLOL. O uso do propranolol como um agente antiarrítmico tem-se mostrado bastante eficiente no tratamento da taquicardia supraventricular e no tratamento das arritmias ventriculares induzidas pela digital. A droga tem-se mostrado também extremamente útil no tratamento das arritmias ventriculares associadas ao exercício, ao estresse emocional, à anestesia, aos antidepressivos tricíclicos e às síndromes de intervalo Q-T longo.^103,373 O propranolol tem um valor limitado no manuseio da TV recorrente crônica devida a doença de artéria coronária, embora ele possa fornecer algum grau de proteção quando usado em combinação com outros agentes.

O propranolol pode ser usado por via intravenosa ou por via oral. Uma dose intravenosa de 0,1 a 0,15 mg/ kg, infundida a uma velocidade de 0,25 a 1,0 mg/minuto, resultará em concentrações plasmáticas iniciais de 100 a 200 ng/ml e num bloqueio adequado dos receptores beta.³⁷³ As concentrações plasmáticas de propranolol caem rapidamente após uma dose intravenosa única, devido à sua meia-vida de distribuição de aproximadamente 10 minutos, após o que as concentrações caem lentamente com uma meia-vida de duas a três horas, devido ao metabolismo da droga.^313,373 A despeito do rápido declínio inicial das concentrações plasmáticas, os efeitos antiarrítmicos de uma dose intravenosa única de 10 mg de propranolol persistem por algumas horas.³⁷³ Se a droga for administrada por via oral, a biodisponibilidade: sistêmica será altamente variável; diferenças de até 20 vezes entre as concentrações plasmáticas em equilíbrio dinâmico podem ser encontradas em pacientes que receberam a mesma dose da droga.³¹² Essas diferenças podem ser devidas a grandes variações do metabolismo hepático de primeira passagem.⁶ A meia-vida de eliminação da droga durante a terapêutica oral varia entre três e seis horas.³⁷³ As doses orais durante a terapêutica supressora crônica situam-se entre 40 e 320 mg diários em quatro doses divididas. Ela é metabolizada primariamente pelo fígado e uma insuficiência hepática importante ou uma redução do fluxo sangüíneo hepático decorrente de insuficiência cardíaca podem retardar o metabolismo do propranolol.³⁷³ Adicionalmente, com uma dose oral acima de 40 mg a cada seis horas, a meia-vida de eliminação da droga pode aumentar em aproximadam ente 50%, possivelmente devido à saturação do sistema enzimático responsável pelo seu metabolismo.⁷⁸ Embora o propranolol seja excretado normalmente pelos rins, a doença renal crônica pode resultar numa diminuição da ligação ao tecido hepático e, conseqüentemente, em concentrações plasmáticas elevadas de propranolol.³⁷³

O efeito inotrópico negativo e os efeitos depressores sobre a automaticidade do nódulo sinoatrial e a condução através do nódulo atrioventricular impedem freqüentemente o uso do propranolol em situações nas quais ele poderia ser altamente efetivo contra arritmias ventriculares. A precipitação ou o agravamento da insuficiência cardíaca impedem a administração da droga a pacientes com disfunção ventricular esquerda importante. De modo semelhante, o propranolol não pode ser usado com segurança, exceto quando em conjunção com um marcapasso, em pacientes com disfunção do nódulo sinusal ou com doença nodal atrioventricular avançadas. O uso do propranolol em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica ou com asma é limitado freqüentemente pelo broncoespasmo por ele induzido. Outros efeitos adversos observados com o propranolol incluem náuseas, diarréia, fadiga, depressão, alucinações, erupções, alopecia, impotência, agravamento de doença vascular periférica, hipotensão, hipoglicemia ou hiperglicemia, e agravamento da miastenia gravis.⁶ A suspensão abrupta do propranolol em pacientes com angina de peito severa pode ser associada a um sério aumento dos sintomas, no que parece representar um efeito rebote .²²⁰

Nos últimos anos, uma variedade de outros agentes bloqueadores betaadrenérgicos tomou-se disponível, entre eles o nadolol, o atenolol, o metaprolol, o timolol, o acebutalol, o labetalol e o pindolol. Eles variam na quantidade de metabolismo hepático de primeira passagem , na cardiosseletividade, na potência betabloqueadora relativa e na atividade simpaticomimética intrínseca (altamente presente no pindolol, ausente no propranolol).¹²²

Agentes Antiarrítmicos da Classe III

Os agentes antiarrítmicos da Classe III apresentam como sua maior ação um prolongamento da duração do potencial de ação manifestada como um aumento de duração da repolarização geralmente com pouco efeito sobre a fase 0. As drogas dessa classe incluem o bretílio, a amiodarona e o agente, ainda em investigação, sotalol.

BRETÍLIO. No momento, o bretílio é mais amplamente usado no tratamento de emergência da TV resistente aos agentes antiarrítmicos convencionais e da FV refratária à lidocaína e ao choque elétrico.^16.144 Pode ser administrado por via oral, intramuscular ou intravenosa e é excretado sem modificações pela urina.⁶ A administração oral da droga resulta numa absorção errática do tubo digestivo e numa alta incidência de efeitos colaterais, incluindo-se a hipotensão ortostática, os sintomas gastrintestinais e a dor na parótida.⁶ O bretílio é altamente solúvel e rapidamente absorvido após a injeção intramuscular; o pico dos níveis plasmáticos ocorre, em média, um , a hora após a administração da dose. A meia-vida de eliminação após a injeção intramuscular é de cerca de 9,8 horas, com uma faixa variando entre quatro e 17 horas.²⁷⁰ A dose inicial para a injeção intramuscular é de 5 mg/kg ou uma dose média de 300 mg que deve ser repetida após uma ou duas horas, caso a dose inicial não seja efetiva.¹¹ Para a administração intravenosa, a dose recomendada é também de 5 mg/kg, repetida em uma a duas horas caso nenhuma resposta seja observada. A administração intravenosa da droga resulta comumente em hipotensão, náuseas e vômitos. Esses efeitos colaterais podem ser minimizados pela diluição de 5 mg/kg de bretílio em 50 ml de soro glicosado a 5% ou de soro fisiológico a 0,9%, sendo a dose lentamente administrada num período de 10 a 30 minutos, dependendo da emergência da situação clínica. Em pacientes com FV refratária à lidocaína e ao choque elétrico, o bretílio pode ser administrado como um bolo de 5 a 10 mg/kg, numa veia central, durante a ressuscitação cardiopulmonar. Essa dose pode facilitar o sucesso da desfibrilação elétrica em tentativas subseqüentes e, em raros casos, se administrada muito precocemente após o começo da FV, pode resultar em desfibrilação química.²⁹⁶ Se doses subseqüentes de bretílio forem necessárias para estabilizar o ritmo cardíaco, a droga deve ser administrada por infusão intravenosa lenta, em cerca de 30 minutos, numa dose de 3 a 5 mg/kg em 50 ml de solução salina fisiológica ou de glicose a 5% a intervalos de seis a oito horas, ou, então, como uma infusão constante de 1,0 a 4,0 mg/minuto. A dose deve ser reduzida em pacientes com função renal alterada. Em raros pacientes, aumentos transitórios da pressão sangüínea, da freqüência cardíaca e da freqüência das arritmias ventriculares podem ocorrer .após a primeira dose do bretílio, como resultado de uma liberação inicial de noradrenalina dos terminais nervosos adrenérgicos pos-ganglionares, provocada pela droga. Diferentemente de outros agentes antiarrítmicos, o bretílio, de um modo geral, não deprime a função miocárdica e tem demonstrado, em algumas preparações experimentais, um efeito inotrópico positivo, embora o significado clínico desse efeito nos seres humanos permaneça indefinido.²⁰¹ Em pacientes que requerem infusões prolongadas de bretílio, o efeito hipotensor da droga pode, algumas vezes, ser reduzido pela administração concomitante do antidepressivo tricíclico protriptilina.

AMIODARONA. A amiodarona é um derivado benzofurano com propriedades antiangionosas e antiarrítmicas. O efeito eletrofisiológico primeiro da droga é o de um prolongamento da duração do potencial de ação das fibras musculares atriais e ventriculares e das fibras de Purkinje,³⁸⁴ alentecendo a descarga no nódulo sinusal.³⁸⁴ A amiodarona diminui a freqüência cardíaca, a resistência vascular periférica e, em altas doses, a contratilidade cardíaca; contudo, ela pode ser usada com relativa segurança em pacientes com insuficiência cardíaca, desde que não seja usada em combinação com outros agentes inotrópicos negativos. A amiodarona mostrou-se altamente efetiva no tratamento das taquiarritmias supraventriculares, particularmente naquelas associadas à síndrome de Wolff-Parkinson-White.^{6,84,147,213,276,351} A droga tem-se mostrado efetiva na maioria dos pacientes com arritmias ventriculares.²⁷⁶ Em nossa experiência, ela se mostrou efetiva em aproximadamente 30% dos pacientes com TV ou FV recorrentes, refratárias a todos os agentes antiarrítmicos disponíveis. Uma das maiores vantagens da droga é o fato de ela poder ser administrada em uma única dose diária de 200 a 800 mg. É nossa prática atual administrar uma dose-carga de 800 a 1.600 mg diariamente, durante sete a 10 dias, após o que a mais baixa dose efetiva diária é definida para a terapêutica a longo prazo. A meia-vida de eliminação da amiodarona ainda não foi determinada, embora os seus efeitos antiarrítmicos persistam, como já foi demonstrado, por períodos de alguns meses após sua suspensão.²⁷⁶ O mais consistente efeito colateral da terapêutica crônica com a amiodarona é o desenvolvimento de microdepósitos na córnea que ocorrem em quase todos os pacientes e são muito facilmente detectados pelo exame com a lâmpada de fenda. Esses microdepósitos raramente causam perturbações da acuidade visual e revertem lentamente com a descontinuação da droga.³⁸⁴ Além do mais, a amiodarona pode causar fotossensibilidade e uma coloração acinzentada da pele que, como os microdepósitos corneanos, pode levar alguns meses para desaparecer após a suspensão da droga.³⁸⁴ Estudos de microscopia eletrônica têm revelado a presença de inclusões lisossomais, semelhantes à lipofucsina, nas células da pele e da córnea, levantando a possibilidade de uma doença de armazenamento (tesaurismose) induzida por drogas.⁵⁷ Um pequeno número de casos de neurite óptica pela amiodarona foi recentemente comunicado. Uma observação oftalmológica cuidadosa é mandatória em pacientes em uso da droga, particularmente quando em altas doses. A amiodarona pode causar também sintomas gastrintestinais, efeitos colaterais neurológicos (tremor e ataxia), toxicidade neuromuscular (miopatia) e disfunção de tireóide, esta última podendo manifestar-se como hipertireoidismo ou como hipotireoidismo.^315,384 Muito importantes dentre esses efeitos adversos são as alterações da função pulmonar, a pneumonite intersticial e a fibrose pulmonar, potencialmente fatais, e que têm sido observadas com freqüência crescente em associação com o uso da amiodarona.^{113,200,212,257} A pneumonite resolve-se geralmente com a descontinuação da droga e/ou o uso de corticosteróide; no entanto, uma forma fulminante, e algumas vezes fatal, de toxicidade pulmonar pela amiodarona tem sido observada. A incidência de toxicidade pulmonar parece estar relacionada à dose cumulativa de amiodarona. Efeitos pró-arrítmicos da droga têm, também, sido relatados.^210,212 Embora a utilidade clínica dos testes eletrofisiológicos na avaliação da eficiência a longo prazo da amiodarona seja controvertida, em nossa experiência e na de outros, a resposta à estimulação cardíaca programada tem previsto adequadamente o prognóstico a longo prazo dos pacientes recebendo esta droga.^147,213 Consideramos a amiodarona um agente de última linha e reservamo-la para os pacientes com arritmias potencialmente fatais que não respondem às drogas antiarrítmicas convencionais e investigacionais. Seu uso é, como já foi dito, associado a uma alta incidência de reações adversas sérias, algumas das quais podem colocar a vida em risco. Além disso, a amiodarona interage com muitas outras drogas, resultando em aumentos significativos das concentrações séricas da digoxina, fenitoína, quinidina e procainamida e em aumentos do tempo de protrombina em pacientes recebendo cumadina.

DL-SOTALOL. O DL-Sotalol, introduzido inicialmente como um agente betabloqueador, mostrou ações consistentes com as drogas antiarrítmicas de classe III: uma duração marcadamente aumentada do potencial de ação. Embora aumente a repolarização e a refratariedade dos átrios, ventrículos, nódulo atrioventricular e vias acessórias atrioventriculares, o sotalol não apresenta qualquer efeito sobre a velocidade de ascensão da fase 0 do potencial de ação.³¹⁶ Esse efeito é observado tanto com o dextro quanto com o levo-isômero da droga, embora a atividade betabloqueadora esteja ausente no dextro-isômero.¹⁶⁰ Quando foi recentemente estudado num grupo de pacientes com TV, o sotalol intravenoso impediu a indução de TV/FV em 15 de 33 pacientes durante o estudo eletrofisiológico. Todos os 15 tiveram alta em uso de terapêutica oral e as arritmias recorreram, subseqüentemente, em três pacientes.²⁴² Os efeitos adversos observados numa minoria de pacientes incluíram o bloqueio AV distal transitório, a letargia, o agravamento da insuficiência cardíaca e a bradicardia. Efeitos pró-arrítmicos têm sido observados, em sua maior parte associados com prolongamento do QTc e a torsade de pointes.²⁴³ Experiências iniciais sugerem que o sotalol é uma droga promissora para o tratamento das arritmias ventriculares.

Agentes Antiarrítmicos da Classe IV

VERAPAMIL. Os agentes antiarrítmicos da Classe IV, exemplificados pelo verapamil, agem através do bloqueio dos canais lentos, diminuindo, desse modo, a corrente lenta para o interior da célula [I_si] que depende primariamente dos íons-cálcio.⁹ Esse efeito bloqueador do verapamil sobre o I_si representa um mecanismo de ação distinto do exibido por outras classes de drogas antiarrítmicas. Ele exerce potentes efeitos depressores sobre o potencial de ação das células dos nódulos sinusal e atrioventricular, pois que o potencial de ação nesses tecidos depende da I_si. Ao interferir na condução de impulsos prematuros nesses tecidos, o verapamil pode promover o bloqueio bidirecional e, desse modo, interromper ou impedir as taquicardias supraventriculares reentrantes.²⁷⁵ Diminui também a automaticidade das células do nódulo sinusal. Em altas concentrações, a droga pode causar parada sinusal ou bloqueio de alto grau no nódulo atrioventricular.²⁷⁵

Foi demonstrado que os glicosídeos da digital podem induzir oscilações ou pós-despolarizações retardadas em fibras de Purkinje nas quais o mecanismo normal de despolarização da fase 4 e a corrente rápida de sódio para o interior celular estão desativados, permanecendo somente a resposta lenta com sua conseqüente automaticidade.²⁷¹ Sob certas condições, as pós-despolarizações retardadas induzidas pela digital podem atingir o potencial limiar e iniciar um potencial de ação espontâneo que pode ser a base para algumas arritmias induzidas pela digital.²⁷¹ O verapamil em baixas concentrações diminui a grandeza dessas pós-despolarizações, um efeito que pode explicar a sua eficácia no tratamento de algumas daquelas arritmias.^273,275 Em algumas preparações experimentais, demonstrou-se que o verapamil diminui a amplitude do potencial de ação e a automaticidade anormal das fibras de Purkinje nas quais a corrente rápida para o interior da célula foi desativada, enquanto a resposta lenta permanece operante, um efeito que pode abolir certas arritmias ventriculares.⁵⁵ O papel primário do verapamil atualmente, centra-se, no entanto, em seu uso no tratamento das arritmias supraventriculares. Estudos clínicos são necessários para avaliar o possível papel dos agentes bloqueadores do cálcio no manuseio das arritmias ventriculares.

Drogas Antiarrítmicas em Investigação

Algumas novas drogas antiarrítmicas estão, atualmente, em fase de investigação ativa nos Estados Unidos. A disponibilidade desses agentes nos próximos anos poderá continuar a ampliar as alternativas disponíveis para o tratamento das arritmias ventriculares.

A lorcainida é uma droga antiarrítmica da Classe IC que reduz a duração do potencial de ação e prolonga ligeiramente os períodos refratários efetivos dos átrios e dos ventrículos. Aumentos significativos do intervalo P-R, da duração do QRS e do intervalo QTc têm sido observados com a lorcainida e com outros agentes da Classe IC.^254,291 A droga apresenta uma alta eliminação hepática e tem uma meia-vida variável (média de oito horas).²⁵⁴ Concentrações plasmáticas de 150 a 400 mg/ml têm sido consideradas "terapêuticas", e a dose oral pode ser administrada duas vezes ao dia (usualmente 100 mg bid). Os efeitos colaterais neurológicos e gastrintestinais são comuns, como o são os distúrbios do sono. Embora a lorcainida seja considerada um agente altamente efetivo para a supressão do BPV,¹⁶² sua eficácia em pacientes com TV recorrente ainda não foi definida.

A propafenona é um agente antiarrítmico tipo IC que bloqueia o canal rápido de sódio para o interior celular e que apresenta também, in vitro, fracas atividades betabloqueadora e bloqueadora dos canais de cálcio.^52,53 Têm sido observados aumentos da duração do QRS, do intervalo Q-T e dos períodos refratários ventriculares.⁵³ A propafenona é eliminada pelo fígado e tem uma meia-vida de 3,6 horas após uma dose única e de até 6,1 horas após doses múltiplas.²⁵² Embora a eficácia da propafenona para a supressão do BPV tenha sido demonstrada,⁵² a experiência com a droga em pacientes com taquiarritmias ventriculares é relativamente limitada.^46,53,252

Uso dos Marcapassos nas Arritmias Ventriculares

Em pacientes com arritmias ventriculares sérias refratárias à terapêutica farmacológica, uma entre várias técnicas de estimulação elétrica por marcapasso pode ser útil para se obter um melhor controle das arritmias. Os marcapassos podem ser usados para prevenir a ocorrência de uma arritmia ou, nos casos mais refratários, para terminar arritmias cujas ocorrências não podem ser prevenidas com terapêutica farmacológica ou elétrica. A prevenção de episódios recorrentes de TV ou de FV com a estimulação elétrica do coração pode resultar da supressão da TV ectópica por uma estimulação a uma freqüência maior do que a freqüência cardíaca básica ou, mais comumente, da supressão da ectopia ventricular cuja presença é a responsável pelo início da TV ou de FV reentrante.

Supressão pela Estimulação a uma Freqüência Maior do que a Freqüência Cardíaca Básica (Sobrestimulação)

Em alguns pacientes, as freqüências cardíacas lentas predispõem à emergência de atividade ectópica ventricular e, ademais, podem aumentar a recuperação não-homogênea da excitabilidade dos ventrículos, aumentando, desse modo, a suscetibilidade à condução lenta, ao bloqueio e à reentrada em resposta a despolarizações prematuras. Além disso, o tamanho do coração pode estar aumentado a baixas freqüências, e o conseqüente estiramento das fibras do sistema especializado de condução e dos ventrículos pode resultar numa automaticidade aumentada.³³³ A aceleração da freqüência cardíaca básica por hiperestimulação elétrica aguda ou crônica pode, em pacientes selecionados, modificar favoravelmente esses fatores arritmogênicos e resultar num melhor controle das arritmias ventriculares recorrentes.

Em 1974, Johnson e col. reviram a experiência inicial de sua instituição com a estimulação crônica a freqüências maiores do que a do ritmo cardíaco básico em 11 pacientes com TV ou FV recorrente, resistentes a drogas.¹⁴⁹ Todos os 11 pacientes tinham sido tratados com sucesso com períodos de sobreestimulação temporária, antes da instituição do marcapasso permanente. Em seis pacientes, o marcapasso permanente foi colocado num local supraventricular, enquanto nos outros cinco, o ventrículo direito foi selecionado como o local de estimulação, seja devido a doença do sistema de condução atrioventricular, seja devido a uma incapacidade de conseguir uma captura atrial adequada. As freqüências da sobreestimulação variaram entre 70 e 110 bpm e basearam-se na menor freqüência do marcapasso temporário que resultava numa supressão efetiva da TV ou da FV. Dez dos 11 pacientes foram tratados com drogas antiarrítmicas a longo prazo em conjunção com o marcapasso. Em oito pacientes, a sobreestimulação crônica foi bem-sucedida na prevenção das arritmias ventriculares recorrentes potencialmente fatais por períodos de seis a 46 meses. Os três pacientes restantes morreram, dois devido a TV recorrente e um subitamente durante o período inicial de acompanhamento. A sobreestimulação foi bem-sucedida em todos os quatro pacientes com freqüências cardíacas, antes do marcapasso, entre 70 e 95 bpm; logo, ela apresenta uma tendência a ser mais efetiva na supressão das arritmias ventriculares quando a freqüência cardíaca básica é relativamente lenta, embora freqüências cardíacas intrínsecas mais rápidas não afastem a possibilidade de uma resposta favorável.¹⁴⁹

É nossa conduta atual recomendar uma tentativa de sobreestimulação temporária como um adjunto à terapêutica farmacológica em pacientes com arritmias ventriculares incessantes** que se mostram refratárias tanto aos agentes antiarrítmicos aprovados quanto aqueles ainda em processo de investigação, ou naqueles pacientes em quem a cirurgia antiarrítmica não se apresenta como uma alternativa viável. Sempre que se considera a implantação de um marcapasso para sobreestimulação, a responsividade do paciente a este tratamento deve ser estabelecida a partir de um período de prova de pelo menos uma semana com um marcapasso temporário. Além disto, devem-se excluir fontes passíveis de provocarem instabilidade elétrica ventricular, como IAM, miocardites, digital, intoxicação por drogas antiarrítmicas, cirurgia cardíaca, desequilíbrio eletrolítico, ou outros desequilíbrios metabólicos, antes de se considerar a implantação de um marcapasso de hiperestimulação crônica. Sempre que for possível, a hiperestimulação, seja temporária, seja crônica, deve ser feita a partir de um sítio supraventricular, objetivando preservar a condução atrial e a ativação ventricular normal. Em pacientes que apresentam doença avançada do sistema de condução atrioventricular, deve-se utilizar um marcapasso de estimulação a partir do ventrículo direito ou de ambas as câmaras, sendo que este último encontra-se particularmente indicado para pacientes com insuficiência cardíaca, em quem a manutenção de um débito cardíaco adequado está na dependência da preservação do transporte atrial. O emprego de marcapassos multiprogramáveis acrescenta considerável flexibilidade, quando se objetiva o controle da arritmia por longos períodos. A possibilidade de que as arritmias ventriculares possam ser agravadas pela implantação de um marcapasso de hiperestimulação, particularmente quando do emprego de marcapassos de estimulação ventricular, deve ser reconhecida, acentuando ainda mais a importância de um período de teste com um marcapasso temporário e da utilização de um sítio supraventricular para estimulação. Além disto, deve-se enfatizar que o marcapasso de hiperestimulação deve ser encarado como uma medida adjunta ao tratamento farmacológico, ao invés de funcionar como um substituto para a terapêutica com os agentes antiarrítmicos, uma vez que, raramente ou nunca, esta abordagem oferece proteção suficiente contra a recorrência de arritmias ventriculares potencialmente fatais.

Estimulação Elétrica para a Interrupção da Taquicardia Ventricular

Num pequeno número de pacientes altamente selecionados, em quem não se consegue prevenir episódios de TV mantida, com o emprego de drogas isoladamente ou em combinação com um marcapasso de hiperestimulação, existem relatos sobre a utilização de um marcapasso de interrupção para a reversão da TV. A capacidade de se reverter algumas formas de TV mantida, a partir de estímulos ventriculares prematuros isolados, presumivelmente como resultado da interrupção de um mecanismo de reentrada, representa um fenômeno bem descrito.^153,238,356 O emprego de uma variedade de técnicas programáveis de estimulação elétrica por marcapasso na abordagem terapêutica das taquicardias tem sido objeto de diversos estudos de revisão.^{81,120,329-331} Nos pacientes em quem extra-sístoles isoladas ou bigeminadas se mostram ineficazes na reversão da TV recorrente, surtos breves de estimulação ventricular rápida podem, por vezes, mostrar-se efetivos. O emprego do marcapasso para estimulação ventricular rápida para reversão da TV, utilizando técnicas de estimulação temporária, encontra-se discutido na seção Taquicardia Ventricular Mantida e Recorrente .^82,133 Já foram descritas técnicas de estimulação programável permanente, com radiofreqüência ativada pelo paciente, e de estimulação automática antitaquicardia para a interrupção da TV crônica mantida e recorrente, resistente à terapêutica com drogas antiarrítmicas.^131.286 Entretanto, levando-se em conta a ocorrência de complicações imprevisíveis e potencialmente letais, associadas à aceleração da TV induzida pelo marcapasso, acreditamos que a estimulação automática antitaquicardia para a TV estaria contra-indicada, na ausência de um equipamento de desfibrilação de apoio (Fig. 7-15).

Zipes e col. reportaram o emprego de um cardioversor transvenoso programável, capaz de reverter alguns tipos de TV mantida, a partir de choques sincronizados de baixa energia, comandados automaticamente ou com o auxilio de um programador.^219,383 Este dispositivo não conta com o apoio de um método de desfibrilação em sua forma de uso e, assim sendo, seu emprego, no modo automático, encontra-se contra-indicado, já que se corre o risco da aceleração da TV ou da indução de FV.

O desenvolvimento de um cardioversor/desfibrilador automático implantável (CDAI) por Mirowski e col. iniciou uma nova era na utilização de dispositivos elétricos para o tratamento de arritmias ventriculares potencialmente fatais.^222,223 O CDAI é constituído por um gerador de impulsos com 300 g de peso, além de três eletrodos que podem ser posicionados em uma dentre muitas configurações. Este aparelho é capaz de detectar a presença de TV ou de FV e de liberar uma onda R sincronizada de correção, que funciona como um contra-choque com potência de 25 a 30 joules. Este gerador de impulsos libera até quatro choques sucessivos por evento arrítmico, após o que um intervalo de aproximadamente 35 segundos de ritmo normal faz-se necessário, antes que o aparelho se reative. No momento, o CDAI encontra-se indicado para pacientes que já sofreram um ou mais episódios de parada cardíaca decorrente de uma TV ou FV mantidas, em quem a arritmia não se encontra associada a um IAM ou a uma outra etiologia reversível, além de não ser passível de tratamento eficaz por drogas ou cirurgia. Este dispositivo também tem sido implantado em pacientes que apresentam TV mantida e recorrente, associada a síncope ou a comprometimento hemodinâmico, e não responsiva à terapêutica medicamentosa durante os exames eletrofisiológicos seriados.

O CDAI já foi implantado em milhares de pacientes até hoje. Embora ainda não se disponha de dados combinados de todas as séries, os pesquisadores dos centros de implantação individual, incluindo o nosso, reportaram uma taxa de mortalidade por arritmia de aproximadamente dois por cento em um ano e quatro por cento de dois anos, nesta população de risco muito elevado.^71,221 Estes índices de sobrevida superam todos os demais relatados para outras terapias antiarrítmicas. A mortalidade esperada, definida como mortalidade real mais descargas adequadas do CDAI (assumindo-se que os pacientes que receberam os choques apropriados teriam morrido sem o CDAI), é de aproximadamente 25% em um ano e de 45% em dois anos de acompanhamento. Cerca de dois terços dos pacientes com CDAI continuam recebendo alguma forma de terapêutica medicamentosa antiarrítmica, visando-se reduzir a freqüência de arritmias espontâneas, embora estes agentes sejam geralmente administrados em doses inferiores àquelas empregadas em pacientes que não dispõem da proteção do CDAI. As complicações associadas ao CDAI incluíram as descargas espúrias (geralmente para arritmias atriais), a depleção precoce da bateria, problemas com as derivações e uma pequena incidência de infecção e de derrames encistados ^71,221,368 O gerador de impulsos do CDAI é bastante grande e seu sistema de derivações, complexo. Em seu modelo atual, este aparelho não contém qualquer capacidade de estimulação, não podendo ser empregado com segurança em associação com muitos marcapassos unipolares, em função da contagem dupla, o que pode resultar em choques espúrios, assim como também na inibição da capacidade de detecção de arritmias, em decorrência da presença de artefatos de estímulo do marcapasso durante a TV ou a FV. As gerações futuras do CDAI, assim como também as de outros dispositivos implantáveis para o controle das arritmias, estão por incluir-se em estudos clínicos a serem realizados nos EUA e em outros países. Estes novos aparelhos são menores e consideravelmente mais versáteis do que os CDAIs atuais. Eles funcionarão num sistema multiprogramável de controle das arritmias, ao invés de terem uma função isolada de desfibriladores, que serão capazes de oferecer uma hierarquia de funções, incluindo-se aí a estimulação para bradicardias, a estimulação para a prevenção de taquicardias e reversão das mesmas, cardioversão de baixa energia e desfibrilação de alta energia. Esta ampla variedade de opções permitirá o planejamento de uma terapêutica altamente individualizada para pacientes com TV ou FV recorrentes. Além disto, as funções de memória e telemetria permitirão uma avaliação objetiva da segurança e da eficácia do dispositivo. A maior versatilidade e o menor tamanho das futuras gerações de sistemas implantáveis de controle de arritmias, como também o desenvolvimento de sistemas transvenosos, expandirão a aplicabilidade destes aparelhos a um grande número de pacientes com arritmias potencialmente letais.

Tratamento Cirúrgico para as Arritmias Ventriculares

Várias terapias cirúrgicas, incluindo-se aí a aneurismectomia ventricular, a infartectomia, a revascularização miocárdica, a ventriculotomia, a criocirurgia, a simpatectomia e a troca da valva mitral, foram tentadas em pacientes com arritmias ventriculares refratárias secundárias a uma grande diversidade de causas.^{35,49,86-88,93,94,112,117,328,382} As coronariopatias, em associação a um aneurisma ou fibrose de ventrículo esquerdo (VE), são a causa mais comum de TV recorrentes. Harrison e col. revisaram sua experiência em 50 pacientes portadores de doença coronária que foram submetidos ao tratamento cirúrgico para a correção de arritmias ventriculares potencialmente fatais, intratáveis por terapia medicamentosa.¹²⁹ Dos 50 pacientes, 15 foram submetidos a aneurismectomia ventricular esquerda e a procedimentos de revascularização aorto-coronária, e sete receberam enxertos coronários, sem ressecção miocárdica. A mortalidade cirúrgica foi de 7,5% nos 40 pacientes com uma história de IM remoto (mais de seis semanas antes da cirurgia) e de 60% em pacientes com uma história de IAM dentro do período de seis semanas antes do procedimento cirúrgico. Dos nove óbitos operatórios, seis ocorreram em conseqüência de arritmias ventriculares recorrentes e três foram decorrentes de insuficiência cardíaca. Foi registrada ainda uma taxa de mortalidade tardia de 18%, devido primariamente a insuficiência cardíaca. Dos 32 sobreviventes a longo prazo, 21 (66%) encontravam-se assintomáticos num período médio de acompanhamento de 33 meses. Os 11 pacientes restantes (34%) continuavam apresentando uma variedade de sintomas no pós-operatório, sendo que em sete deles tais sintomas eram sugestivos de arritmias recorrentes. embora nada se tivesse documentado neste sentido. É de grande importância o registro de que ocorreram três óbitos cirúrgicos entre aqueles sete pacientes submetidos a cirurgias de enxerto coronário, sem ressecção miocárdica, além de dois óbitos adicionais, ocorridos num período de quatro meses da cirurgia. Além disto, dos dois sobreviventes a longo prazo pertencentes a este grupo, uni apresentou um quadro de TV recorrente três meses após o procedimento cirúrgico. Não obstante, nesta série de pacientes, a aneurismectomia ventricular, sem o auxilio de mapeamento epicárdico ou endocárdico, promoveu resultados clínicos satisfatórios numa maioria de pacientes.¹²⁹ Em nossa experiência, a revascularização aorto-coronária isoladamente raramente se mostra eficaz na correção das arritmias ventriculares recorrentes, associadas a coronariopatias crônicas, enquanto que a ressecção não direcionada da fibrose ventricular, com ou sem a implantação de enxertos aorto-coronários concomitantemente, revela-se efetiva na eliminação de episódios de arritmias ventriculares potencialmente fatais em menos de 50% dos pacientes. Esta observação é confirmada em outra revisão, envolvendo 10 pacientes que foram submetidos a ressecções de aneurismas sem mapeamento cardíaco, visando-se o controle de TV ou FV recorrentes.²⁹³ Destes 10 pacientes, dois morreram subitamente num período de sete meses da cirurgia, sendo que episódios de TV recorrentes foram documentados em mais três pacientes no pós-operatório e que a ectopia ventricular complexa estava presente em outros cinco pacientes.²⁹³

Nos pacientes que apresentam um grau crítico de doença coronária proximal, associado a uma função ventricular bem preservada, a revascularização cirúrgica pode influenciar as TV ou FV induzíveis aos exames eletrofisiológicos. Realizamos estudos eletrofisiológicos com estimulação cardíaca programada em 17 pacientes com doença coronária proximal grave de múltiplos vasos, que apresentavam frações de ejeção de VE superiores a 30%, todos submetidos a colocação de enxertos coronários, sem ressecção concomitante de fibrose e/ou de músculo cardíaco, após haverem sofrido paradas cardíacas pré-hospitalização, eventos estes suspeitos de terem sido decorrentes, pelo menos em parte, de uma isquemia reversível. A TV ou FV de freqüência rápida, passível de ser induzida, foi observada, no pré-operatório, em 15 pacientes, na ausência de terapêutica medicamentosa. Quando novamente estudados, num período médio de 19 dias após a cirurgia, 10 pacientes não apresentaram qualquer episódio de TV ou FV induzível, na ausência de terapêutica antiarrítmica, enquanto que seis apresentaram TV induzida e um desenvolveu TV espontânea. Quando se realizaram testes medicamentosos seriados, conseguiu-se identificar um esquema eficaz, capaz de suprimir episódios induzíveis e/ou espontâneos de TV em quatro destes sete pacientes. Após um período médio de acompanhamento de 23 meses, todos, exceto um paciente, em quem não se conseguiu suprimir a TV no pós-operatório, permaneciam livres de arritmias.⁹⁶ Portanto, a revascularização miocárdica pode melhorar os achados eletrofisiológicos anormais em determinados pacientes selecionados que apresentam coronariopatia proximal crítica associada a uma função de VE relativamente bem preservada. No entanto, este efeito salutar é imprevisível em pacientes individuais, o que toma necessária a realização de avaliações eletrofisiológicas pré e pós-operatórias. A utilidade da revascularização isoladamente, abolindo-se os episódios recorrentes de taquiarritmias, particularmente da TV mantida, em pacientes que apresentam um comprometimento da função de VE, é questionável.

Naqueles pacientes portadores de coronariopatias crônicas, em quem a TV recorrente se mostra refratária à terapêutica clínica, a ressecção ou o isolamento das áreas ventriculares que parecem estar criticamente envolvidas na origem e na manutenção da arritmia mostram-se altamente eficazes na correção da TV em pacientes selecionados. Guiraudon e col. empregaram a técnica da ventriculotomia endocárdica englobante (VEE), que consiste em uma incisão de quase toda a espessura da parede, a partir do endocárdio, em direção perpendicular à parede muscular, poupando o epicárdio e os vasos coronários, englobando as bordas de um aneurisma ou de uma fibrose.¹¹⁶ O objetivo desta abordagem seria criar uma barreira de tecido fibroso entre o tecido fibrótico doente e/ou aneurisma e o miocárdio sadio circunjacente. O emprego da VEE baseia-se nas evidências atuais de que a TV secundária à doença coronária crônica envolve um mecanismo de reentrada e na hipótese de que estes circuitos reentrantes estariam localizados ou no próprio tecido infartado ou nos limites entre este último e o miocárdio normal.¹¹⁶ Os autores levantam a hipótese de que a

VEE resultaria no isolamento elétrico da região doente em todas as áreas, incluindo-se aí o septo interventricular, do miocárdio normal remanescente, eliminando, desta forma, a TV recorrente. Em seus relatos iniciais, os autores descrevem cinco pacientes que apresentavam TV refratária à terapêutica clínica, secundária a coronariopatias crônicas, que, após terem sido submetidos à VEE, ficaram livres dos episódios de TV, sem uso de terapia medicamentosa, em intervalos de acompanhamento de seis a 24 meses.¹¹⁶ Num relato subseqüente, os autores descrevem um total de oito pacientes submetidos à VEE para TV refratárias, um dos quais evoluiu para o êxito letal no peroperatório, tendo os sete restantes permanecido livres dos episódios de TV, período de acompanhamento de um a 29 meses.¹¹⁵ Estes mesmos autores e outros descreveram o emprego com sucesso do mapeamento epicárdico e da ventriculotomia simples no nível do sítio precoce de atividade elétrica epicárdica, ou através de uma via presumível de reentrada, num pequeno número de pacientes com TV não relacionada com a presença de um miocárdio infartado cronicamente.^115,328 Além disso, o emprego do mapeamento epicárdico e da crioablação de um foco presumível de ectopia foi descrito num paciente isolado, portador de TV recorrente secundária à esclerodermia.⁹³ Em 1978, Josephson e col. descreveram a técnica de mapeamento ventricular endocárdico, que utiliza cateteres multipolares, como eletrodos exploradores, para a localização de zonas de atividade elétrica endocárdica precoce durante a TV, uma técnica que vem sendo empregada extensamente na análise das taquicardias supraventriculares.¹⁵² Esta abordagem está baseada na suposição de que o mecanismo subjacente à maioria das TV, num contexto de cardiopatia isquêmica, seria a reentrada. Pode-se definir um sítio de origem, caso as vias sejam pequenas e confinadas a áreas possíveis de serem cirurgicamente ressecadas. O miocárdio próximo a uma área como esta pode apresentar uma despolarização precoce durante a taquicardia ventricular, permitindo que o mapeamento da seqüência de ativação seja utilizado para localizar a região de origem da TV.^152,155 (Fig. 7-16). A origem subendocárdica da TV pós-IAM foi demonstrada a partir de tais estudos, que podem explicar, em parte, o insucesso da ressecção epicárdica orientada pelo mapeamento. A técnica da ressecção por cateter, orientada pelo mapeamento intra-operatório da ativação endocárdica, envolve a destruição e ressecção de uma porção de endocárdio com espessura variando entre 1 e 30 mm, e área aproximada de 10 cm², que contém o sítio de origem presuntivo da TV, sendo realizada conjuntamente com uma aneurismectomia padrão.^126,150 Josephson e col. relataram uma taxa de mortalidade cirúrgica de oito por cento.¹⁵⁴ Dos 55 pacientes sobreviventes, a grande maioria recebeu alta hospitalar sem qualquer terapêutica farmacológica antiarrítmica. Observaram-se nove óbitos tardios, durante um período de acompanhamento que variou entre dois e 41 meses. Nós registramos uma mortalidade global de 20% durante um período médio de acompanhamento de 24 meses, em 36 pacientes tratados com ressecção endocárdica orientada por mapeamento.^95,211 A excisão endocárdica não pôde ser realizada de forma adequada em dois pacientes, devido à localização do sítio de origem da TV (porção alta do septo e músculos papilares), levando, portanto, à recorrência dos episódios de TV. Estes dois pacientes e quatro outros (três com choque cardiogênico e um com acidente vascular encefálico) morreram num período de uma semana da cirurgia. Onze dos 30 pacientes restantes foram liberados sob um esquema de drogas antiarrítmicas que antes havia se mostrado ineficaz e que agora, no pós-operatório, revelava-se capaz de suprimir a ectopia ventricular (cinco pacientes) ou a TV eletricamente induzida (seis pacientes). Todos os 30 pacientes ainda permanecem vivos após um período de acompanhamento que varia até 59 meses; os episódios não fatais de TV recorreram em dois pacientes, num período de seis meses após a cirurgia. A ressecção inadequada funcionou como um fator de predição significativo da recorrência da arritmias. Portanto, a mortalidade perioperatória nestes pacientes foi resultante, basicamente, de uma função ventricular esquerda deprimida. Os pacientes que sobrevivem ao período perioperatório imediato apresentam um menor risco para o desenvolvimento de episódios recorrentes de TV, apresentando um índice excelente de sobrevida a longo prazo.⁹⁵

A superioridade da ressecção fibrótica orientada pelo mapeamento em relação à cirurgia não-direcionada é sugerida por duas análises retrospectivas.^125,204,205 Num estudo,²⁰⁴ observou-se uma taxa de recorrência pós-operatória da arritmia de 50%, em 32 pacientes que haviam sido submetidos a uma aneurismectomia padrão, em comparação a uma taxa de apenas 11% em 18 pacientes que foram submetidos à ressecção orientada pelo mapeamento. Esta última técnica apresenta a vantagem adicional de permitir a ressecção de um sítio de origem septal da TV sem que ocorra a desarticulação do septo interventricular. Entretanto, para as taquicardias que se originam na base dos músculos papilares, esta técnica não é a ideal; estas arritmias podem necessitar de meios de localização e de tratamento diferentes destes, tais como a crioablação. Finalmente, e acima de tudo, a técnica de ressecção endocárdica orientada pelo mapeamento não pode ser aplicada caso a taquicardia não seja induzível pela estimulação elétrica programada. Conseqüentemente, a seleção dos pacientes candidatos a esta técnica deve ser feita com base nos dados eletrofisiológicos e hemodinâmicos obtidos pré-operatoriamente; os pacientes que apresentam uma reserva ventricular esquerda mínima nos segmentos de VE não comprometidos pelo aneurisma apresentam um elevado risco de mortalidade peroperatória. Atualmente, nós reservamos as cirurgias antiarrítmicas para os pacientes que não toleram a terapêutica antiarrítmica ou cujas arritmias sejam refratárias à mesma, ou ainda para aqueles pacientes que precisam ser submetidos a uma cirurgia cardíaca aberta por uma outra causa que não a TV.

Ablação Elétrica Transcateter para a Taquicardia Ventricular

Recentemente, introduziu-se uma técnica para a liberação de choques de corrente direta de alta energia, através de cateteres providos de eletrodos, no tratamento de pacientes com TV recorrentes.¹³² Esta técnica investigacional requer a realização do mapeamento endocárdico, através de cateter, de ambos os ventrículos, durante a TV. Após isto, o cateter com o eletrodo é posicionado no local do endocárdio que apresenta a ativação elétrica mais precoce durante a TV, liberando-se um ou mais choques entre o eletrodo endocárdico e um outro colocado sobre a parede torácica. As correntes de alta densidade no nível do eletrodo endocárdico resultam em traumatismo térmico, elétrico e em barotrauma, que produzem destruição tecidual localizada, sob a forma de lesões esféricas de 1 a 2 cm de diâmetro. A experiência atual com esta técnica, em pacientes apresentando TV mantida e recorrente, refratária ao tratamento farmacológico, ainda é bastante limitada. Os dados disponíveis de nosso laboratório e também de outros laboratórios sugerem que esta técnica é eficaz em aproximadamente 25% dos pacientes e paliativa em outros 25 a 40%.²⁹⁸ Dentre as complicações relatadas, têm-se o desenvolvimento de novas arritmias ventriculares, síndrome de baixo débito após múltiplos choques e um caso fatal de dissociação eletromecânica.²⁹⁸ Os candidatos A ablação transcateter incluem aqueles pacientes que apresentam TV monomórfica de recorrência freqüente ou incessante, ou que sejam considerados de alto risco ou inoperáveis. Esta técnica ainda é considerada como altamente investigacional e necessitará de uma maior experiência com os cateteres providos de eletrodo e com a tecnologia de mapeamento, antes que se possa tornar amplamente aplicável no tratamento da TV.

Notas

* O símbolo g refere-se à condutância da membrana; gNa = condutância ao sódio, gK = condutância do potássio, e assim por diante.
**Entende-se por arritmias ventriculares incessantes, episódios de TV ou de FV que recorrem com intervalos de apenas alguns minutos ou horas entre si.

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