02 - Pesquisas e Aprovações Regulamentares

Três eventos principais anunciam uma nova era para os anticoncepcionais injetáveis:

• Um estudo epidemiológico multinacional, realizado pela Organização Mundial da Saúde (OMS), produziu resultados muito esclarecedores sobre a ligação entre o injetável de 3 meses, acetato de medroxiprogesterona de depósito, e o câncer. Alguns estudos anteriores, conduzidos com animais, tinham gerado controvérsias com relação ao uso do AMPD;

• O Órgão de Controle dos Alimentos e Medicamentos (FDA) dos EUA aprovou o AMPD como anticoncepcional em 1992, 25 anos após o fabricante do produto, a Companhia Upjohn, ter submetido o pedido inicial. Como resultado, a Agência dos EUA para o Desenvolvimento Internacional (USAID) começou a oferecer o AMPD aos países em desenvolvimento;

• Dois novos injetáveis mensais, Cyclofem™ e Mesigyna®, estão sendo lançados depois de vários estudos clínicos conduzidos pela OMS. Em conjunto, estes eventos poderão eliminar alguns dos impedimentos que reduziam a poucos países o uso mais amplo deste método desenvolvido há 30 anos.

O Desenvolvimento dos Injetáveis

A pesquisa sobre anticoncepcionais injetáveis começou logo após o desenvolvimento dos anticoncepcionais orais. Em 1953, Karl Junkmann e seus colegas da empresa farmacêutica alemã Schering AG sintetizaram os primeiros progestogênios injetáveis (64, 149) e, em 1957, desenvolveram o enantanato de noretisterona (EN NET ou Noristerat®), o primeiro anticoncepcional injetável de aplicação a cada dois meses (150). A Upjohn, companhia farmacêutica norte-americana, sintetizou o acetato de medroxiprogesterona (Provera®), ao final da década de 50 (17). A Upjohn realizou os primeiros testes clínicos do Provera em sua forma de depósito ou injetável — o Depo-Provera®—em 1964 (313, 321). Os pesquisadores desenvolveram os primeiros injetáveis mensais e realizaram testes clínicos durante os anos 60. A combinação de progestogênio e estrogênio, que resultou no Cyclofem, foi testada inicialmente em 1968 e a combinação que resultou no Mesigyna foi testada inicialmente em 1974 (223).

Histórico da Aprovação Regulamentar do AMPD nos EUA

O AMPD sempre foi o injetável de uso mais disseminado, porém a longa espera por sua aprovação nos EUA acabou gerando uma imagem de controvérsia para este produto. A Upjohn solicitou a aprovação do produto pela FDA em 1967. Nessa época, os métodos baseados exclusivamente em progestogênio eram bastante promissores, já que o estrogênio em anticoncepcionais orais (ACOs) combinados provocava enjôo e vômito em algumas mulheres. Além disso, os pesquisadores suspeitavam que o estrogênio causava coágulos sangüíneos (tromboembolia) em algumas usuárias de ACOs combinados. Estas suspeitas foram confirmadas posteriormente. As injeções anticoncepcionais contendo apenas progestogênio atendiam, além disso, à maior parte dos objetivos dos pesquisadores e provedores de serviços de planejamento familiar, que desejavam oferecer um método que fosse eficaz, reversível, não interferisse com a lactação e não exigisse providências específicas no momento das relações sexuais, além de poder ser oferecido de forma fácil pelos provedores de saúde nas áreas rurais.

No entanto, a FDA negou a aprovação do AMPD em 1978, alegando que não havia provas suficientes quanto à segurança do produto, principalmente com relação ao câncer de mama ou câncer cervical (35). Em 1983, o grupo de 3 especialistas reunidos a pedido da Upjohn para analisar a decisão da FDA, resolveu sustentá-la (322).

Pesquisa Sobre o AMPD

Os testes de AMPD feitos em cadelas lebreiras e macacas, no início dos anos 70, levantaram dúvidas relacionadas ao câncer, o que provocou o adiamento da aprovação regulamentar nos EUA e restringiu o uso do produto em muitos países. As cadelas desenvolveram tumores de mama e algumas macacas desenvolveram tumores endometriais depois dos testes que eram exigidos pela FDA, àquela época, para qualquer novo anticoncepcional hormonal. (148). Estes estudos tiveram grande influência pois, à época, existia pouca informação sobre os efeitos a longo prazo do AMPD sobre as mulheres (322). No entanto, muitos especialistas questionaram a relevância em relação aos seres humanos de estudos conduzidos com cadelas e macacas (3, 10, 136, 313, 330, 346).

O Estudo Colaborativo de Neoplasia e Anticoncepcionais Esteróides, realizado pela OMS, analisou o risco de câncer entre usuárias de anticoncepcionais hormonais, tendo chegado às seguintes conclusões relativas ao AMPD e ao câncer, publicadas amplamente em 1991:

• Câncer de mama: Não existe aumento do risco geral, mas o estudo constatou que as usuárias de AMPD estavam sujeitas a um risco maior durante alguns anos depois de começar a receber aplicações de AMPD, talvez devido ao crescimento acelerado de tumores já existentes anteriormente. Parte deste aumento de risco poderia ser explicado por parcialidade da própria detecção.

• Câncer cervical: Não existe aumento do risco de câncer invasivo.

• Câncer de endométrio: Efeito protetor.

• Câncer do ovário: Não existe aumento do risco.

• Câncer hepático: Não existe aumento do risco.

As constatações relativas ao câncer de mama e câncer de endométrio foram as mais importantes, pois respondiam diretamente às antigas questões, ocasionadas pelos estudos com animais.

O estudo da OMS forneceu evidência epidemiológica, mostrando que os seres humanos divergem dos animais no que se refere à sua reação aos hormônios. A FDA não mais exige que hormônios anticoncepcionais sejam testados quanto ao potencial cancerígeno em cadelas lebreiras (148).

O estudo da OMS levou a FDA a alterar sua posição em 1992 e a, finalmente, aprovar o AMPD. A aprovação por parte da FDA eliminou o foco histórico da controvérsia sobre o AMPD, ou seja, o uso em países em desenvolvimento de um medicamento que não tinha ainda sido aprovado para uso como anticoncepcional nos EUA.

Os Estados Unidos eram um dos poucos países a abster-se na aprovação do AMPD. Mais de 90 países já tinham aprovado o AMPD antes dos EUA (veja a Figura 1). Em seguida à aprovação por parte dos EUA, a Índia, as Filipinas e vários outros países também aprovaram o AMPD. Em comparação, o EN NET está registrado em mais de 60 países. No entanto, o registro não significa, necessariamente, que o produto esteja disponível imediatamente.

Injetáveis Mensais

O uso dos injetáveis mensais é muito mais disseminado na China e na América Latina. Na China, o Injetável Número 1 consiste de caproato de hidroxiprogesterona e valerianato de estradiol, sendo usado por cerca de 1 milhão de mulheres (271). Na América Latina, pelo menos 1 milhão de mulheres usam o acetofenida de dihidroxiprogesterona e o enantato de estradiol, desenvolvido originalmente pela Companhia Farmacêutica Squibb nos anos 60 e comercializado sob o nome Deladroxate. Alguns anos depois, a Squibb retirou o Deladroxate do mercado, porém a mesma fórmula é agora fabricada por outras companhias e comercializada na América Latina e Espanha, sob várias marcas (veja a Tabela 1). Este produto não foi suficientemente estudado (223, 331).

Dois novos injetáveis mensais, Cyclofem e Mesigyna, terminaram os testes clínicos multinacionais conduzidos pela OMS e estão sendo lançados em vários países.

• Cyclofem, conhecido anteriormente como Cycloprovera, que combina o AMPD e o estrogênio cipionato de estradiol. A Companhia Upjohn desenvolveu o Cycloprovera e o cedeu à OMS em 1984.

• Mesigyna, desenvolvido pela OMS, que combina o EN NET e o estrogênio valerianato de estradiol.

Os testes iniciais do Cyclofem foram realizados no Chile, Indonésia, Jamaica, México, Tailândia e Tunísia, tendo o novo injetável sido registrado na Guatemala, México, Peru, Chile, Brasil e Tailândia. A Concept Foundation, uma organização privada sem fins lucrativos, organizada sob o Programa de Tecnologias Apropriadas de Saúde (PATH) e a quem foram concedidos os direitos sobre o Cyclofem pela OMS, já licenciou vários fabricantes na Indonésia e México para produzirem o Cyclofem, tendo identificado também distribuidores em outros países, especialmente na América Latina. A Companhia Upjohn obteve os direitos sobre o Cyclofem nos EUA e em várias nações desenvolvidas e em desenvolvimento. A Upjohn planeja apresentar pedido de registro do Cyclofem à FDA nos EUA, até agosto de 1996 (318).

A Schering AG está tratando do registro, distribuição e comercialização da Mesigyna. A Schering planeja começar a comercialização na América Latina. A Mesigyna é fabricada no México, já tendo sido registrada na Argentina e no Brasil, além do México (74).

Com novas oportunidades para oferecer injetáveis, as autoridades setoriais, os gestores de programas e os provedores necessitam atualizar seus conhecimentos sobre estes anticoncepcionais, inteirando-se sobre sua eficácia e reversibilidade, efeitos colaterais, outros benefícios à saúde (além do benefício da anticoncepção), procurando ainda entender as razões pelas quais as mulheres usam os injetáveis e como as usuárias reagem aos efeitos colaterais. Este conhecimento pode ajudar ao pessoal encarregado pelos programas a tomar decisões referentes aos problemas de comunicações e de oferta de serviços, que surgem com os injetáveis.


Population Reports is published by the Population Information Program, Center for Communication Programs, The Johns Hopkins School of Public Health, 111 Market Place, Suite 310, Baltimore, Maryland 21202-4012, USA