Aventis Pharma Ltda.

LEFLUNOMIDA

ARAVA® 20 mg: Cada comprimido revestido contém: Leflunomida 20 mg; Excipientes q.s.p. 1 comprimido (lactose monoidratada, amido de milho, polividona K25, sílica anidra coloidal, estearato de magnésio, crospovidona, hipromelose, macrogol 8000, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, talco, água purificada). ARAVA® 100 mg: Cada comprimido revestido contém: Leflunomida 100 mg; Excipientes q.s.p. 1 comprimido (lactose monoidratada, amido de milho, polividona K25, sílica anidra coloidal, estearato de magnésio, crospovidona, hipromelose, macrogol 8000, dióxido de titânio, talco, água purificada).

Comprimidos revestidos: ARAVA® (leflunomida) 20 mg: Caixas com 30 comprimidos. ARAVA® (leflunomida) 100 mg: Caixas com 3 comprimidos.

ARAVA® (leflunomida) é indicado em adultos para o tratamento de artrite reumatóide ativa, reduzindo os sinais e sintomas e retardando a destruição das articulações, que pode ser evidenciada por erosão e estreitamento do espaço articular observados ao raios-X.

ARAVA® (leflunomida) é contra-indicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade à leflunomida ou a qualquer um dos componentes da fórmula. ARAVA® (leflunomida) é contra-indicado para mulheres grávidas ou que possam vir a engravidar e não estejam utilizando métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com leflunomida ou que após o tratamento estejam com níveis plasmáticos do metabólito ativo (A771726) acima de 0,02 mg/l. A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de se iniciar o tratamento.

O tratamento com ARAVA® (leflunomida) deve ser iniciado e acompanhado por médicos com experiência no tratamento de artrite reumatóide. Para recomendações de monitorização, verificar item Precauções e advertências. Dose de ataque: Devido a sua prolongada meia-vida em pacientes com artrite reumatóide e ao intervalo preconizado de 24 horas entre cada dose, é necessária a administração de uma dose de ataque para que se atinja mais rapidamente a concentração de equilíbrio. Recomenda-se uma dose inicial de ataque de 100 mg/dia, por 3 dias consecutivos. Dose de manutenção: Recomenda-se doses diárias únicas de 20 mg para pacientes com artrite reumatóide. Um pequeno grupo de pacientes (n = 104) tratados com 25 mg/dia apresentou maior incidência de eventos adversos: alopecia, perda de peso e elevação das enzimas hepáticas. Doses superiores a 20 mg/dia não são recomendadas. Se a dose de 20 mg/dia não for clinicamente bem tolerada, a dose pode ser reduzida a critério médico. As enzimas hepáticas devem ser monitoradas e ajustes de doses podem ser necessários (ver Precauções — Sistema hepático). Devido à prolongada meia-vida do metabólito ativo de leflunomida, os pacientes devem ser cuidadosamente observados após redução da dose. O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e pode melhorar de 4 a 6 meses após o seu início. O tratamento com ARAVA® (leflunomida) é geralmente de longa duração. ARAVA® (leflunomida) deve ser ingerido inteiro, com quantidade suficiente de líquido. ARAVA® (leflunomida) não é recomendado para o uso em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, uma vez que a segurança e eficácia nestes grupos ainda não foram estabelecidas. Não é necessário ajuste de dose em pacientes acima de 65 anos de idade.

Sistemas gastrintestinal e fígado: 1% a 10% dos pacientes podem apresentar diarréia, náusea, vômitos, anorexia, alterações da mucosa oral (por exemplo: estomatite aftosa, ulcerações na boca), dor abdominal, elevação dos parâmetros laboratoriais hepáticos (por exemplo: transaminases, menos freqüentemente gama-GT, fosfatase alcalina, bilirrubina); raramente, em 0,01%-0,1% dos pacientes pode ocorrer: hepatite, icterícia/colestase; muito raramente (em £ 0,01% dos pacientes) pode ocorrer dano hepático grave, como insuficiência hepática e necrose hepática aguda, que pode ser fatal. Pode ocorrer também pancreatite. Sistema cardiovascular: 1% a 10% dos pacientes podem apresentar elevação da pressão sangüínea. Sistema hematológico e linfático: 1% a 10% dos pacientes podem apresentar leucopenia com contagem de leucócitos > 2 x 109/l (> 2 g/l); 0,1% a 1,0% dos pacientes pode apresentar anemia, trombocitopenia com contagem de plaquetas < 100 x 109/l (< 100 g/l); raramente (0,01%-01% dos pacientes) podem apresentar leucopenia com contagem de leucócitos < 2 x 109/l (< 2 g/l) e eosinofilia ou pancitopenia; o uso recente, concomitante ou consecutivo de agentes potencialmente mielotóxicos pode estar associado ao maior risco de efeitos hematológicos; muito raramente (em £ 0,01% dos pacientes) pode ocorrer vasculite, porém devido à doença subjacente, vasculite não pôde ser relacionada à utilização de leflunomida. Sistema nervoso: 1% a 10% dos pacientes podem apresentar cefaléia, vertige e parestesia; 0,1% a 1% dos pacientes po-dem apresentar distúrbios do paladar e ansiedade; muito raramente (em £ 0,01% dos pacientes) pode ocorrer neuropatia periférica. Reações alérgicas, pele e anexos: 1% a 10% dos pacientes podem apresentar reações alérgicas leves (incluindo exantema maculopapular e outros), prurido, eczema, pele ressecada, aumento da perda de cabelo; 0,1% a 1% dos pacientes pode apresentar urticária; muito raramente (em £ 0,01% dos pacientes) podem ocorrer reações anafiláticas/anafilactóides graves, síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme grave) e necrólise epidérmica tóxica. Nos casos relatados não foi possível estabelecer uma relação causal com o tratamento com leflunomida; entretanto esta hipótese não pode ser excluída. Infecção: Muito raramente (em £ 0,01% dos pacientes) podem ocorrer infecção severa e sepse, que pode ser fatal. A maioria dos casos relatados foi confundida por tratamento imunossupressor concomitante e/ou doença co-mórbida, em adição à artrite reumatóide, que pode predispor os pacientes à infecção. Medicamentos como leflunomida que apresentam potencial imunossupressor podem levar os pacientes a serem mais suscetíveis a infecções, incluindo infecções oportunistas. Em estudos clínicos a incidência de rinite e bronquite (5% vs. 2%) e pneumonia (3% vs. 0%) foi levemente aumentada em pacientes tratados com leflunomida, comparativamente ao placebo, enquanto que a incidência geral de infecções foi comparável entre os dois grupos. Doenças do mediastino, torácica e respiratória: Raramente (em 0,01%-0,1% dos pacientes) pode ocorrer doença intersticial pulmonar (incluindo pneumonite intersticial), que pode ser fatal. Outras reações: 1% a 10% dos pacientes podem apresentar perda de peso e astenia; 0,1% a 1% dos pacientes pode apresentar hipopotassemia; pode ocorrer hiperlipidemia leve. As concentrações de ácido úrico geralmente diminuem devido ao efeito uricosúrico. Outras observações laboratoriais encontradas cuja relevância clínica não foi estabelecida foram: pequenos aumentos das taxas de LDH e creatina quinase e pequenas reduções no fosfato. Foram reportados alguns casos de tenossinovites e ruptura de tendão como efeitos adversos sob o tratamento com leflunomida; no entanto, não foi possível estabelecer uma relação causal entre o fármaco e os casos citados. Pequena diminuição na concentração de espermatozóides, contagem total de espermatozóides e na motilidade progressiva rápida, todas reversíveis, não podem ser excluídas. O risco de malignidade, particularmente desordens linfoproliferativas, também é conhecido por estar aumentado com o uso de alguns fármacos imunossupressores.

Geral: Devido à meia-vida prolongada do metabólito ativo da leflunomida (A771726), reações adversas podem ocorrer ou persistir mesmo após a interrupção do tratamento com leflunomida (ver Reações adversas). Caso ocorra uma reação adversa grave com leflunomida, ou se por qualquer outra razão for necessário eliminar rapidamente o A771726 do organismo, deve-se iniciar a administração de colestiramina ou carvão ativado, conforme descrito no item Superdosagem, e mantê-la ou repeti-la, se clinicamente necessário. Em caso de suspeita de reação imunológica e/ou alérgica grave pode ser necessário prolongar a administração de colestiramina ou carvão ativado para se obter a eliminação rápida e suficiente do A771726 (ver item Gravidez). Sistema hepático: Visto que o metabólito ativo da leflunomida, A771726, apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas e é eliminado do organismo através de metabolismo hepático e secreção biliar, e devido ao possível risco de hepatotoxicidade, leflunomida deve ser utilizada com cautela em pacientes com função hepática prejudicada. O uso de leflunomida é desaconselhado em pacientes com insuficiência hepática significativa ou com doença hepática preexistente. Deve-se monitorizar o nível de TGP antes do início do tratamento e no mínimo em intervalos mensais durante os seis primeiros meses de tratamento e, posteriormente, em intervalos de 6-8 semanas. Recomendações para ajuste posológico ou interrupção do tratamento, segundo o grau de gravidade e persistência da elevação de TGP, estão descritas a seguir: Para elevações confirmadas dos níveis de TGP entre 2 a 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN), a dose de ARAVA® (leflunomida) pode ser reduzida a critério médico, possibilitando a continuação da administração de leflunomida, desde que sob monitorização rigorosa. Se as elevações dos níveis de TGP entre 2-3 vezes o LSN persistirem ou caso se confirmem elevações de TGP acima de 3 vezes o LSN, deve-se interromper o uso da leflunomida. Deve ser administrado colestiramina ou carvão ativado para reduzir mais rapidamente os níveis de A771726. Durante o tratamento com leflunomida foram relatados raros casos de dano hepático grave, em casos isolados com conseqüência fatal. A maioria dos casos ocorreu durante os seis primeiros meses de tratamento. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal com a leflunomida e múltiplos fatores geradores de dúvida estivessem presentes na maioria dos casos, considera-se essencial que as recomendações de monitorização sejam rigorosamente seguidas. Sistema imunológico e hematopoético: Em pacientes com anemia preexistente, leucopenia e/ou trombocitopenia, bem como em pacientes com alteração da função da medula óssea, ou naqueles que apresentam risco de supressão da medula óssea, o risco da ocorrência de reações hematológicas é aumentado (vide Interações medicamentosas). Antes do início do tratamento com leflunomida deve-se realizar hemograma completo, incluindo a contagem diferencial de leucócitos e plaquetas, bem como mensalmente nos primeiros seis meses de tratamento e posteriormente a cada 6-8 semanas. Os pacientes descritos a seguir devem ser submetidos à monitorização hematológica freqüente (hemograma completo, incluindo leucograma e contagem de plaquetas): pacientes que receberam ou estejam recebendo tratamento com medicamentos imunossupressores ou hematotóxicos, e quando o tratamento com leflunomida for seguido por tais substâncias sem que se observe o período adequado de eliminação do mesmo; pacientes com histórico de alterações hematológicas importantes; pacientes com alterações hematológicas importantes no início do tratamento, sem relação causal com a artrite reumatóide. Ver item Superdosagem para ações a serem seguidas em caso de reações hematológicas graves. Devido ao potencial imunossupressor e embora não exista experiência clínica suficiente, o uso de leflunomida é desaconselhado para pacientes com: imunodeficiência grave (por exemplo: Aids); alteração significativa da função da medula óssea; infecções graves. Infecções: Medicamentos como leflunomida que apresentam potencial imunossupressor podem aumentar a suscetibilidade dos pacientes às infecções, incluindo infecções oportunistas (ver Reações adversas). Infecções podem ser mais graves que o normal e requererem, portanto, tratamentos precoces e rigorosos. Caso ocorra uma infecção grave, pode ser necessário interromper o tratamento com leflunomida e utilizar procedimentos de eliminação do fármaco (ver Superdosagem). Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alerta quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para diagnóstico precoce e tratamento. É recomendada a monitorização cuidadosa de pacientes com reação de tuberculina positiva devido ao risco de reativação da tuberculose. Sistema respiratório: Foi raramente relatada doença intersticial pulmonar durante tratamento com leflunomida (ver Reações adversas). A doença intersticial pulmonar é um distúrbio potencialmente fatal, que pode ocorrer de forma aguda durante a terapia. Sintomas pulmonares, como tosse e dispnéia, podem ser motivos para a interrupção do tratamento e para investigações adicionais, se necessário. Insuficiência renal: Até o momento não há dados suficientes para se recomendar ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal. Recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo de pacientes. Deve-se levar em consideração a alta taxa de ligação do metabólito ativo (A771726) às proteínas plasmáticas. Pressão sangüínea: A pressão sangüínea deve ser verificada antes do início e periodicamente durante o tratamento com leflunomida. Uso em homens: As informações disponíveis não indicam associação entre a leflunomida e o aumento do risco de toxicidade fetal mediada pelo pai. Entretanto, não foram realizados, até o momento, estudos em animais para avaliar especificamente este risco. Para minimizar eventuais riscos, homens que desejem ter filhos devem considerar a interrupção do tratamento e a utilização do procedimento de eliminação da leflunomida. Uso em mulheres com possibilidade de engravidar: Não foram realizados estudos clínicos para avaliar os riscos do uso de leflunomida em mulheres grávidas. O metabólito ativo da leflunomida, A771726, mostrou ser teratogênico em ratas e coelhas e pode causar dano fetal em humanos. O uso de leflunomida é contra-indicado em mulheres grávidas, ou mulheres com possibilidade de engravidar que não estejam utilizando métodos contraceptivos adequados durante o tratamento e enquanto os níveis plasmáticos do metabólito ativo, A771726, forem superiores a 0,02 mg/l. Deve-se excluir a possibilidade de gravidez antes do início do tratamento com leflunomida. A paciente deve ser avisada de que qualquer suspeita de gravidez, como, por exemplo, atraso na menstruação, deve ser notificada imediatamente ao médico para que seja realizado teste de gravidez. Em caso de resultado positivo o médico e a paciente devem discutir juntos os riscos para a gravidez. A rápida diminuição da concentração sangüínea do A771726, através do procedimento de eliminação do fármaco, descrito a seguir, pode reduzir os riscos para o feto com relação a ARAVA® (leflunomida), se o procedimento for realizado logo após a constatação do atraso menstrual. Processo de eliminação do fármaco: Após a suspensão do tratamento com leflunomida recomenda-se a todas as mulheres que queiram engravidar a adoção de um dos procedimentos de eliminação do fármaco descritos a seguir: administrar 8 g de colestiramina, 3 vezes ao dia, durante 11 dias; ou administrar 50 g de carvão ativado, 4 vezes ao dia, durante 11 dias. Não se faz necessária a realização deste procedimento em 11 dias consecutivos, a não ser em caso de necessidade de redução rápida da concentração plasmática do fármaco. Em ambos os casos a concentração plasmática do A771726 deve ser inferior a 0,02 mg/l (0,02 µg/ml) e deve ser confirmada através de dois testes isolados com um intervalo mínimo de 14 dias. Com base nos dados disponíveis, concentrações inferiores a 0,02 mg/l de metabólito ativo podem ser consideradas de risco mínimo. Sem a utilização do procedimento de eliminação do fármaco, podem ser necessários até 2 anos para que se alcance valores de concentrações plasmáticas inferiores a 0,02 mg/l devido às variações individuais nas taxas de depuração do fármaco. Contudo, mesmo após este período, é necessário verificar se os níveis de A771726 são inferiores a 0,02 mg/l através de dois testes isolados com intervalo mínimo de 14 dias. Caso não seja possível aguardar um período de 2 anos após o término do tratamento, sob o uso de contracepção confiável, os procedimentos de eliminação do fármaco devem ser adotados como medida profilática. A eficácia dos contraceptivos orais não pode ser garantida durante os procedimentos de eliminação do fármaco com colestiramina ou carvão ativado. Recomendam-se métodos contraceptivos alternativos. Gravidez: ARAVA® (leflunomida) é contra-indicado em mulheres grávidas ou que possam vir a engravidar. Caso seja utilizado durante a gravidez, ou se a paciente vier a engravidar durante o tratamento, a mesma deve ser informada sobre os riscos potenciais para o feto. Lactação: Estudos com animais indicam que a leflunomida e seus metabólitos são excretados no leite materno, não sendo conhecido, entretanto, se a sua excreção ocorre ou não em humanos. Não é recomendado, portanto, que lactantes amamentem seus filhos durante o tratamento com ARAVA® (leflunomida). A decisão de se iniciar o tratamento ou de se amamentar deve ser baseada na importância do medicamento para a mãe. Idade: Não é necessário ajuste de dose em pacientes com mais de 65 anos de idade. A segurança e eficácia de ARAVA® (leflunomida) na população pediátrica não foram estabelecidas; portanto o seu uso em pacientes menores de 18 anos de idade não é recomendado.