Lab. Químico Farmacêutico Bergamo Ltda.

LEUPRORRELINA, ACETATO

Neoplasias (quimioterapia)

LORELIN DEPOT 3,75 mg: Acetato de leuprorrelina 3,75 mg; Excipientes (DL-ácido láctico e ácido glicólico D-manitol) q.s. Cada ampola de diluente contém: Carboximetilcelulose sódica, D-manitol, polissorbato 80, água para injeção q.s.p. 2,00 ml. LORELIN DEPOT 7,5 mg: Acetato de leuprorrelina 7,5 mg; Excipientes (DL-ácido láctico e ácido glicólico D-manitol) q.s. Cada ampola de diluente contém: Carboximetilcelulose sódica, D-manitol, polissorbato 80, água para injeção q.s.p. 2,00 ml.

LORELIN DEPOT 3,75 mg: Embalagens com 1, 5 ou 10 frascos-ampolas + ampola com 2 ml de diluente. LORELIN DEPOT 7,5 mg: Embalagens com 1, 5 ou 10 frascos-ampolas + ampola com 2 ml de diluente.

Neoplasia da próstata: LORELIN DEPOT 3,75 mg ou LORELIN DEPOT 7,5 mg são indicados no tratamento paliativo da neoplasia avançada da próstata, oferecendo uma alternativa no seu tratamento quando igualmente a orquiectomia ou estrogenoterapia não forem indicadas ou aceitáveis para o paciente. Nos estudos clínicos realizados, a segurança e eficácia de LORELIN DEPOT não diferem daquelas obtidas com o uso diário da injeção subcutânea. Fibroma uterino: LORELIN DEPOT 3,75 mg é indicado no tratamento do leiomioma uterino (fibroma uterino) por um período de seis meses. A terapêutica pode ser pré-operatória, antes da miomectomia ou histerectomia ou pode proporcionar alívio sintomático, no período perimenopáusico, para a mulher que não deseja submeter-se à cirurgia. Endometriose: LORELIN DEPOT 3,75 mg é indicado no tratamento da endometriose por um período de seis meses. Pode ser utilizado em monoterapia (terapêutica isolada) ou como adjuvante ao tratamento cirúrgico. Puberdade precoce: LORELIN DEPOT 7,5 mg e LORELIN DEPOT 3,75 mg podem ser combinados para obter a posologia necessária para o tratamento de crianças com puberdade precoce central (ver Posologia e administração). A seleção de crianças deve ser feita utilizando-se os seguintes critérios: 1. Diagnóstico clínico de puberdade precoce central (idiopática ou neurogênica) com início das características sexuais secundárias antes dos 8 anos de idade em meninas e de 9 anos em meninos. 2. Confirmação do diagnóstico clínico antes do início da terapia: resposta puberal ao teste de estimulação com GnRH. Deve-se conhecer a sensibilidade e a metodologia do teste; idade óssea avançada em um ano, em relação à idade cronológica. 3. A avaliação basal deve também incluir: medidas de altura e peso; níveis de esteróides sexuais; níveis de esteróides adrenais, para excluir hiperplasia adrenal congênita; nível de beta-HCG, para excluir um tumor secretor de esteróides; ultra-som pélvico/adrenal/testicular, para excluir um tumor secretor de esteróides; tomografia cefálica, para excluir um tumor intracraniano.

LORELIN DEPOT é contra-indicado em mulheres grávidas ou que possam engravidar durante o tratamento. Existe possibilidade de aborto espontâneo se este medicamento for administrado durante a gravidez. Desconhece-se se o acetato de leuprorrelina é excretado no leite humano. Já que várias medicações são excretadas no leite humano, LORELIN DEPOT não deve ser administrado a mulheres que estejam amamentando. É também contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao acetato de leuprorrelina e a seus excipientes ou a nonapeptídeos similares ou a qualquer um de seus excipientes. Reações anafiláticas ao GnRH sintético têm sido relatadas na literatura médica.

LORELIN DEPOT deve ser administrado sob supervisão do médico assistente. A posologia mensal recomendada de LORELIN DEPOT é: Neoplasia prostática: 3,75 a 7,5 mg, pelo tempo determinado pelo médico assistente. Fibroma uterino e endometriose: 3,75 mg, intramuscular, 1 vez por mês, pelo período máximo de 6 meses. Endometriose: Recomenda-se uma duração de 6 meses de terapia. O retratamento não deve ser recomendado antes que a segurança seja avaliada. Se os sintomas de endometriose recorrerem após a terapia e o tratamento for prolongado, é recomendado que a densidade óssea seja avaliada antes de iniciar o re-tratamento para assegurar que os valores estão dentro dos limites normais. Puberdade precoce: A dose de LORELIN DEPOT deve ser individualizada para cada criança. A dose está baseada na proporção de mg de leuprorrelina por kg de peso corporal (mg/kg). Após 1 a 2 meses do início do tratamento ou quando há alterações de doses, a criança deve ser monitorada com testes de estimulação do GnRH, dosagem dos níveis de esteróides sexuais e determinação do estadiamento de Tanner para confirmar a downregulation. O avanço da idade óssea deve ser monitorado a cada 6 a 12 meses. A dose deve ser titulada até não ser observada, por parâmetros clínicos e/ou laboratoriais, qualquer progressão da doença. A primeira dose que resulte em adequada downregulation pode provavelmente ser mantida por todo o tratamento na maioria das crianças. Entretanto, os dados existentes são insuficiente para guiar os ajustes de dose, na medida em que os pacientes passam para categorias superiores de peso, tendo eles iniciado o tratamento muito jovens e com doses baixas. Recomenda-se que se verifique se a downregulation permanece adequada nesses pacientes cujo peso aumenta significativamente durante o tratamento. A descontinuação de LORELIN DEPOT deve ser considerada antes dos 11 anos para as meninas e dos 12 anos para os meninos. A dose inicial recomendada é de 0,3 mg/kg a cada 4 semanas (mínimo de 7,5 mg) administrada em dose única por via intramuscular. A dose inicial pode ser determinada pelo peso corporal da criança: £ 25 kg: 7,5 mg; > 25 a 37,5 kg: 11,25 mg; > 37,5 kg: 15 mg. Se a downregulation total não foi alcançada, a dose deve ser titulada para cima, em incrementos de 3,75 mg a cada 4 semanas, até a sua obtenção. Esta será considerada a dose de manutenção. LORELIN DEPOT de 3,75 mg e de 7,5 mg são apresentados em microesferas liofilizadas, devendo ser previamente reconstituídos por meio de adição do diluente, para administração mensal através de dose única intramuscular. As recomendações para a reconstituição de LORELIN DEPOT 3,75 e 7,5 mg, são as seguintes: 1. Usando uma seringa com uma agulha calibre 22, retirar 2 ml de diluente da ampola (qualquer quantidade remanescente de diluente deve ser desprezada). 2. Após retirar a tampa externa de proteção do frasco, injetar o diluente dentro do mesmo. 3. Agitar bem o frasco até a obtenção de uma suspensão uniforme. A suspensão pode ter uma aparência leitosa. 4. Logo em seguida à reconstituição da suspensão, retirar o conteúdo total do frasco através da mesma seringa e agulha. 5. Fazer a assepsia do local da injeção e injetar o medicamento por via intramuscular, utilizando outra agulha. Embora as suspensões de LORELIN DEPOT 3,75 e 7,5 mg tenham mostrado ser estáveis por 24 horas após sua reconstituição, devem ser descartadas se não forem usadas imediatamente, visto que os produtos não contêm conservantes. Seguindo a mesma orientação para outras medicações administradas por injeção, os locais de aplicação devem ser variados periodicamente.

Neoplasia de próstata: Na maioria dos pacientes, os níveis de testosterona aumentaram acima dos valores basais durante a primeira semana, diminuindo depois disso aos níveis basais inferiores, no final da segunda semana de tratamento. Esse aumento transitório nos níveis hormonais foi ocasionalmente associado com uma piora temporária dos sinais e sintomas. Atenção especial deve ser dedicada aos pacientes com metástases vertebrais e/ou obstrução urinária ou hematúria, pois um potencial agravamento dos sinais e sintomas no início do tratamento, pode acarretar problemas neurológicos, tais como: fraqueza e/ou parestesia dos membros inferiores ou piora dos sintomas urinários. Em estudos clínicos, as seguintes reações adversas ocorreram em 5% ou mais dos pacientes que receberam LORELIN DEPOT (foram reunidas as reações consideradas como possível ou provavelmente relacionadas com o uso da medicação): Sistema cardiovascular: Edema. Sistema gastrintestinal: Náuseas e vômitos. Sistema endócrino: Diminuição do tamanho testicular*, fogachos*, sudorese*, impotência*. Sistema nervoso central/periférico: Dor em geral. Sistema respiratório: Dispnéia. Miscelânea: Astenia. Nesses mesmos estudos, as seguintes reações adversas foram relatadas em menos do que 5% dos pacientes sob uso de LORELIN DEPOT: Sistema cardiovascular: Angina, arritmia cardíaca. Sistema gastrintestinal: Anorexia, diarréia. Sistema endócrino: Ginecomastia, diminuição da libido. Sistema musculoesquelético: Dor óssea, mialgia. Sistema nervoso central/periférico: Parestesia, insônia. Sistema respiratório: Hemoptise. Sistema tegumentar: Dermatite, reações locais da pele, crescimento de pêlos. Sistema urogenital: Disúria, polaciúria, urgência urinária, dor testicular. Miscelânea: Diabetes, febre, calafrios, nódulos duros na orofaringe, cálcio aumentado, ganho de peso, ácido úrico aumentado. Foram relatadas reações no local da injeção, incluindo dor, inflamação, abscesso estéril, induração e hematoma. (* Efeitos fisiológicos da diminuição da testosterona.) Uso ginecológico: Os níveis de estradiol podem aumentar durante as primeiras semanas após a 1a. injeção de LORELIN DEPOT 3,75 mg, mas depois caem a valores basais. Este aumento transitório do estradiol pode estar associado com uma piora temporária dos sinais e sintomas. Os achados laboratoriais têm demonstrado alterações na relação HDL/LDL, quando se induz um transitório estado menopáusico terapêutico; entretanto, a implicação clínica dessas alterações nessa população de pacientes por um período terapêutico restrito não é clara. Foram observadas elevações isoladas da transaminase glutâmico-oxalacética sérica. Em estudos clínicos para tratamento de endometriose e de fibroma uterino, as seguintes reações adversas ocorreram em 5% ou mais das pacientes que receberam LORELIN DEPOT 3,75 mg (foram reunidas as reações consideradas pelo pesquisador como possível ou provavelmente relacionadas com a medicação): Sistema cardiovascular: Edema. Sistema gastrintestinal: Náusea e vômito, distúrbio gastrintestinais*. Sistema endócrino: Fogachos* e sudorese*, alterações mamárias* (dor e hipersensibilidade), diminuição da libido*, efeitos andrógeno-dependentes (virilismo, acne, seborréia, hirsutismo, alteração da voz). Sistema musculoesquelético: Mialgia*, desordens articulares*. Sistema nervoso central/periférico: Depressão*/labilidade emocional*, cefaléia*, tontura, insônia*/distúrbio do sono*, dores gerais, desordens neuromusculares*, nervosismo*, parestesias. Sistema tegumentar: Reações locais da pele. Sistema urogenital: Vaginite*. Miscelânea: Astenia, ganho ou perda de peso. Nesses mesmos estudos, as seguintes reações adversas foram relatadas em menos do que 5% das pacientes sob o uso de LORELIN DEPOT 3,75 mg: Sistema cardiovascular: Palpitações, síncope, taquicardia. Sistema gastrintestinal: Boca seca, constipação, diarréia, flatulência, alterações do apetite. Sistema musculoesquelético: Mialgia hipertonia. Sistema nervoso central/periférico: Ansiedade, desordens da personalidade, desordens da memória, delírios. Sistema tegumentar: Equimose, alopecia, distúrbios de pêlos, alterações ungueais. Sistema urogenital: Disúria, lactação. Miscelânea: Distúrbios oftalmológicos, linfadenopatia, perda ou ganho de peso, alterações do paladar, odor vaginal, sintomas gripais. Foram relatadas reações no local da injeção, incluindo dor, inflamação, abscesso estéril, induração e hematoma. (* Efeitos fisiológicos da diminuição do estrógeno.) Puberdade precoce: Em estudos clínicos, as seguintes reações adversas ocorreram em 2% ou mais dos pacientes que receberam LORELIN DEPOT (foram reunidas as reações consideradas pelos pesquisadores como possível ou provavelmente relacionadas com a medicação): Corpo como um todo: Dor generalizada. Sistema tegumentar: Acne/seborréia, reação no local da injeção, incluindo abscesso, erupção cutânea, eritema multiforme. Sistema urogenital: Vaginite, sangramento, corrimento. Nesses mesmos estudos, as seguintes reações adversas ocorreram em menos de 2% dos pacientes que receberam LORELIN DEPOT: Corpo como um todo: Dor no corpo, febre, dor de cabeça, infecção. Sistema cardiovascular: Síncope, vasodilatação. Sistema digestivo: Disfagia, gengivite, náusea e vômito. Sistema endócrino: Aceleração da maturidade sexual, desordens metabólicas e nutricionais, edema periférico, ganho de peso. Sistema nervoso: Nervosismo, desordens da personalidade, sonolência, labilidade emocional. Sistema respiratório: Epistaxe. Sistema tegumentar: Alopecia, estrias na pele. Sistema urogenital: Alterações da cérvice, ginecomastia/alterações da mama, incontinência urinária. Reações adversas adicionais: Foram relatadas, em outros estudos clínicos e em registros de farmacovigilância pós-comercialização: Sistema cardiovascular: Insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, hipotensão, alterações no ECG/isquemia, infarto do miocárdio, murmúrio, flebite/trombose, embolia pulmonar, episódio esquêmico transitório. Sistema gastrintestinal: Constipação, disfagia, distúrbios e sangramento gastrintestinais, disfunção hepática, úlcera péptica, pólipos retais. Sistema respiratório: Tosse, atrito pleural, fibrose pulmonar, infiltrado pulmonar, alterações respiratórias, congestão sinusal. Sistema endócrino: Sensibilidade ou dor no peito (mama), aumento da libido, aumento da tireóide. Sistema sangüíneo e linfático: Anemia, diminuição de glóbulos brancos. Sistema musculoesquelético: Sintomas similares aos de tenossinovite, espondilite anquilosante, dores articulares, fibrose pélvica. Sistema nervoso central/periférico: Ansiedade, neuropatia periférica, fraturas/paralisia espinhal, visão borrada, tontura, alterações auditivas e do paladar, letargia, desordens de memória, oscilações de humor, entorpecimento, síncope/perda de consciência. Sistema tegumentar: Exantema, urticária, reações de fotossensibilidade, carcinoma de pele/orelha, pele seca, equimoses, perda de cabelos, prurido, pigmentação e lesões de pele. Sistema urogenital: Dor prostática, espasmos de bexiga, incontinência urinária, infecção do trato urinário, aumento de volume peniano, obstrução urinária. Miscelânea: Reações no local da injeção, incluindo dor, inflamação, abscesso estéril, induração e hematoma, hipoglicemia, depressão, infecção/inflamação, alterações oftalmológicas, tumorações (osso temporal) e casos isolados de anafilaxia. Como outras drogas desta classe, casos de instabilidade de humor, incluindo depressão, têm sido registrados como efeito psicológico da diminuição dos níveis de esteróides sexuais, sendo muito raros os casos de idéias e tentativas de suicídio. Interferência em exames laboratoriais: Aumento de cálcio e de ácido úrico, hipoproteinemia, aumento de uréia e creatinina.

Neoplasia da próstata: Pacientes com lesões vertebrais metastáticas e/ou obstrução do trato urinário devem ser observados atentamente nas primeiras semanas de tratamento (ver Advertências). Na maioria dos pacientes, os níveis de testosterona se elevam acima dos valores basais na primeira semana de tratamento, retornando a esses valores ou abaixo deles pelo fim da 2a. semana. Níveis de castração são alcançados dentro de 2 a 4 semanas e, uma vez obtidos, são mantidos pelo tempo em que o paciente utilizar o fármaco. Aumentos transitórios nos níveis de fosfatase ácida às vezes ocorrem no início do tratamento; entretanto, em torno da 4a. semana estes valores retornam aos valores basais. Uso ginecológico: Perda óssea pode ocorrer quando um medicamento provoca um estado hipoestrogênico, à semelhança do que ocorre na menopausa natural. A perda óssea pode ser reversível após a conclusão do período de tratamento por seis meses; entretanto, não existem dados disponíveis sobre o uso de acetato de leuprorrelina em mulheres por um período maior. Puberdade precoce: Resposta orgânica ao acetato de leuprorrelina deve ser monitorada 1 a 2 meses após início da terapia, com um teste de estimulação do GnRH e dosagem dos níveis dos esteróides sexuais. Determinação do avanço da idade óssea deve ser realizada a cada 6-12 meses. Os hormônios sexuais podem aumentar ou ultrapassar os níveis pré-puberais, se a dose for inadequada (ver Advertências). Uma vez definida a dose terapêutica, os níveis de gonadotrofina e esteróides sexuais cairão aos níveis pré-puberais. Carcinogênese, mutagênese, prejuízo da fertilidade, teratogênese: Dois anos de estudo em carcinogenicidade foram conduzidos em ratos e camundongos. Em ratos, foi notada uma incidência dose-relacionada de hiperplasia pituitária e adenomas pituitários benignos, quando a medicação foi administrada subcutaneamente por 24 meses, em altas doses diárias (0,6 a 4 mg/kg). Existe um significante aumento de adenomas de ilhotas pancreáticas em mulheres e de adenomas de células intersticiais testiculares em homens, mas sem relação com a dose (incidência maior em grupos com baixas doses). Em camundongos, não foi observada qualquer anormalidade pituitária com doses tão altas quanto 60 mg/kg por 2 anos. Pacientes foram tratados com leuprorrelina durante mais de 3 anos com doses tão altas quanto 10 mg/dia e por 2 anos com doses tão altas quanto 20 mg/dia. Sinais clínicos de anormalidade pituitárias não foram observados em quaisquer desses pacientes. Estudos de mutagenicidade têm sido realizados com leuprorrelina em sistemas bacterianos e de mamíferos. Tais estudos não mostraram evidências de um potencial mutagênico para esse fármaco. Estudos clínicos e farmacológicos em adultos, com análogo similar ou com o acetato de leuprorrelina, têm mostrado completa reversão da supressão da fertilidade quando a medicação é interrompida após administração contínua por períodos de até 24 semanas. Embora não tenham sido completados estudos clínicos em crianças para avaliar a reversibilidade de supressão da fertilidade, estudos em animais (ratos e macacos pré-púberes e adultos) com acetato de leuprorrelina e outros análogos têm mostrado recuperação funcional. Entretanto, estudo com acetato de leuprorrelina em ratos machos imaturos demonstrou degeneração tubular nos testículos, mesmo após o período de recuperação. Apesar da falha na recuperação histológica, os animais tratados mostraram ser tão férteis quanto os controles. Não foram observados câmbios histológicos em ratos fêmeas, seguindo-se o mesmo protocolo de estudo. A prole dos animais tratados, de ambos os sexos, foi normal. O efeito do tratamento dos pais no desempenho reprodutivo da geração F1 não foi estudado. O significado clínico de todos esses achados não é conhecido. Quando administrado no 6º dia de gravidez nas posologias-teste de 0,00024, 0,0024 e 0,024 mg/kg (1/600 a 1/6 da dose humana) em coelhos, LORELIN DEPOT produziu um aumento dose-relacionado nas malformações fetais. Houve um aumento na mortalidade fetal e uma diminuição nos pesos fetais com a utilização das duas maiores posologias em coelhos e de posologia mais elevadas em ratos. Os efeitos sobre a mortalidade fetal são conseqüências lógicas das alterações nos níveis hormonais causados por essa medicação. Testes laboratoriais: A resposta ao acetato de leuprorrelina deve ser monitorada pela avaliação dos níveis séricos de testosterona, bem como pelo antígeno prostático específico (PSA) e pela fosfatase ácida prostática. Na maioria dos pacientes, os níveis de testosterona aumentam acima do basal durante a primeira semana, declinando aos níveis basais, ou abaixo, no final da segunda semana de tratamento. Emprego na gravidez e lactação: A segurança do uso de acetato de leuprorrelina em mulheres grávidas não foi estabelecida. Existe a possibilidade da ocorrência de um aborto espontâneo, se a medicação é administrada durante a gravidez (ver Contra-indicações). Se uma paciente engravidar durante o tratamento, a medicação deverá ser descontinuada. Amamentação: Desconhece-se se o acetato de leuprorrelina é excretado no leite humano. Já que várias medicações são excretadas no leite humano, LORELIN DEPOT não deve ser administrado a mulheres que estejam amamentando. Uso em crianças e lactentes: O uso em crianças só se justifica para o tratamento de puberdade precoce (ver itens específicos em Farmacologia clínica, Indicações, Advertências, Precauções, Reações adversas, Posologia e administração). Não há justificativa, pelos conhecimentos atuais, para uso em lactentes. Efeitos sobre a habilidade de dirigir autos ou operar máquinas: LORELIN DEPOT pode interferir nas atividades exigindo uma boa vigilância, assim sendo, os pacientes devem ser desaconselhados a dirigir ou exercer outras funções que exijam atenção, até que se verifique a resposta do organismo ao medicamento.