Merck S.A. Ind. Químicas

SINVASTATINA

Anti-dislipidêmicos

Cada comprimido contém 5, 10, 20, 40 ou 80 mg de sinvastatina. Ingredientes inativos: Hidroxianisol butilado; ácido ascórbico; ácido cítrico; celulose microcristalina; amido; estearato de magnésio; lactose; hidroxipropilmetilcelulose; hidroxipropilcelulose; dióxido de titânio; talco; óxido férrico amarelo; óxido férrico vermelho.

ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) é apresentado na forma farmacêutica de comprimidos de 5 mg de sinvastatina em caixas contendo 30 comprimidos; de 10 mg de sinvastatina em caixas contendo 10 e 30 comprimidos; de 20 mg de sinvastatina em caixas contendo 30 comprimidos; de 40 mg de sinvastatina em caixas contendo 10 comprimidos e de 80 mg de sinvastatina em caixas contendo 10 comprimidos.

Pacientes sob alto risco de doença coronariana ou com doença coronariana (DAC): Em pacientes sob alto risco de doença coronariana (com ou sem hiperlipidemia), isto é, pacientes com diabetes, histórico de acidente vascular cerebral (AVC) ou de outra doença cerebrovascular, de doença vascular periférica ou com doença coronariana, ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) é indicado para: reduzir o risco de mortalidade total (por todas as causas) por meio da redução de mortes por doença coronariana; reduzir o risco dos eventos vasculares relevantes (um composto de infarto do miocárdio não-fatal, morte por doença coronariana, AVC ou procedimentos de revascularização); reduzir o risco dos eventos coronarianos relevantes (um composto de infarto do miocárdio não-fatal ou mortes por doença coronariana); reduzir o risco de acidente vascular cerebral (AVC); reduzir a necessidade de procedimentos de revascularização do miocárdio (incluindo bypass ou angioplastia coronariana transluminal percutânea); reduzir a necessidade de procedimentos de revascularização periférica e outros, não-coronarianos; reduzir o risco de hospitalização por angina. Em pacientes com diabetes, ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) reduz o risco de desenvolvimento de complicações periféricas macrovasculares (um composto de procedimentos de revascularização periférica, de amputações dos membros inferiores ou de úlceras das pernas). Em pacientes hipercolesterolêmicos com doença coronariana, ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) retarda a progressão da aterosclerose coronariana, reduzindo inclusive o desenvolvimento de novas lesões e novas oclusões totais. Pacientes com hiperlipidemia: ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) é indicado como adjuvante à dieta para reduzir os níveis elevados de colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteína B (apo B) e triglicérides e para aumentar os níveis de HDL-colesterol em pacientes com hipercolesterolemia primária, incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica (tipo IIa de Fredrickson) ou hiperlipidemia combinada (mista) (tipo IIb de Fredrickson), quando a resposta à dieta e outras medidas não-farmacológicas for inadequada. ZOCOR® (Sinvastatina, MSD), portanto, reduz as razões LDL-colesterol/HDL-colesterol e colesterol total/HDL-colesterol. ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) é indicado para o tratamento de pacientes com hipertrigliceridemia (hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson). ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) é indicado para o tratamento de pacientes com disbetalipoproteinemia primária (hiperlipidemia tipo III de Fredrickson). ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) também é indicado como adjuvante à dieta e outras medidas não-dietéticas para reduzir os níveis elevados de colesterol total, LDL-colesterol e apolipoproteína B em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica.

Hipersensibilidade a qualquer componente do produto; doença hepática ativa ou aumentos persistentes e inexplicados das transaminases séricas; gravidez e lactação (ver Precauções, Gravidez e Nutrizes).

A variação posológica de ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) é de 5-80 mg/dia, administrados em dose única, à noite. Ajustes posológicos, se necessários, devem ser feitos a intervalos não inferiores a 4 semanas, até o máximo de 80 mg/dia, administrados em dose única, à noite. Pacientes sob alto risco de doença coronariana ou com doença coronariana: A dose inicial usual de ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) é de 40 mg/dia, administrada em dose única, à noite, para os pacientes de alto risco para doença coronariana (com ou sem hiperlipidemia), isto é, pacientes com diabetes, histórico de AVC ou de outra doença cerebrovascular, doença vascular periférica ou doença coronariana. O tratamento pode ser iniciado simultaneamente à dieta e aos exercícios. Pacientes com hiperlipidemia (não-incluídos nas categorias de risco já descritas): O paciente deve iniciar uma dieta padrão redutora de colesterol antes de receber ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) a qual deverá ser mantida durante o tratamento com ZOCOR® (Sinvastatina, MSD). A dose inicial usual é de 20 mg/dia, administrada em dose única, à noite. Pacientes que necessitem de redução mais acentuada do LDL-C (mais de 45%) podem iniciar com a dose de 40 mg/dia. Pacientes com hipercolesterolemia leve a moderada podem ser tratados com uma dose inicial de 10 mg de ZOCOR® (Sinvastatina, MSD). Ajustes posológicos, se necessários, devem ser feitos conforme especificado anteriormente. Pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica: Com base nos resultados de um estudo clínico controlado, a posologia recomendada para pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica é de 40 mg/dia, à noite, ou 80 mg/dia em 3 doses divididas, 2 de 20 mg durante o dia e uma dose noturna de 40 mg. Nesses pacientes, ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) deve ser um adjuvante a outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aférese de LDL) ou deve ser utilizado quando esses tratamentos não estiverem disponíveis. Terapia concomitante: ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) é eficaz isoladamente ou em combinação com os seqüestrantes de ácidos biliares. Se ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) for utilizado concomitantemente com ciclosporina, genfibrozila, outros fibratos (exceto fenofibrato) ou doses hipolipidemiantes de niacina (³ 1 g/dia), a dose de ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) não deve ser maior do que 10 mg/dia. Se ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) for utilizado concomitantemente com amiodarona ou verapamil, a dose de ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) não pode ser maior do que 20 mg/dia (ver Precauções, Miopatia/rabdomiólise, e Interações medicamentosas). Posologia na insuficiência renal: Uma vez que a excreção renal de ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) não é significativa, não devem ser necessárias modificações posológicas para pacientes com insuficiência renal moderada. Para pacientes com insuficiência renal grave (depuração plasmática de creatinina < 30 ml/min), deve-se avaliar cuidadosamente o uso de doses maiores do que 10 mg/dia; se forem extremamente necessárias, deverão ser administradas com cautela (ver Informações técnicas).

ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) é geralmente bem tolerado; a maioria das experiências adversas foi de natureza leve e transitória. Menos de 2% dos pacientes foram descontinuados dos estudos clínicos controlados por causa de reações adversas atribuíveis a ZOCOR® (Sinvastatina, MSD). Em estudos clínicos controlados realizados antes da comercialização, os efeitos adversos que ocorreram a uma freqüência de 1% ou mais, considerados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados à sinvastatina foram: dor abdominal, constipação e flatulência. Outros efeitos adversos que ocorreram em 0,5% a 0,9% dos pacientes foram astenia e cefaléia. Miopatia foi raramente relatada. No Estudo HPS (ver Informações técnicas) que envolveu 20.536 pacientes que receberam 40 mg/dia de ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) (n = 10.269) ou placebo (n = 10.267), os perfis de segurança foram comparáveis entre os pacientes que receberam ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) e aqueles que receberam placebo, durante 5,3 anos de estudo, em média. Neste megaestudo, somente os efeitos adversos graves e as descontinuações por quaisquer efeitos adversos foram documentados. As taxas de descontinuação por efeitos adversos foram comparáveis (4,8% dos pacientes que receberam ZOCOR® [Sinvastatina, MSD] em comparação a 5,1% dos pacientes que receberam placebo). A incidência de miopatia foi < 0,1% nos pacientes que receberam ZOCOR® (Sinvastatina, MSD). Aumento de transaminases (> 3 vezes o limite superior da normalidade, confirmado pela repetição do exame) ocorreu em 0,21% (n = 21) dos pacientes que receberam ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) em comparação com 0,09% (n = 9) dos pacientes que receberam placebo. No Estudo Escandinavo de Sobrevida com Sinvastatina (4S) (ver Informações técnicas), que envolveu 4.444 pacientes que receberam 20-40 mg/dia de ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) (n = 2.221) ou placebo (n = 2.223), os perfis de segurança e de tolerabilidade foram comparáveis entre os grupos durante o período mediano de 5,4 anos do estudo. Em estudos clínicos não-controlados ou após a comercialização, também foram relatados os seguintes efeitos adversos: náuseas, diarréia, erupção cutânea, dispepsia, prurido, alopecia, tontura, cãibras musculares, mialgia, pancreatite, parestesia, neuropatia periférica, vômitos e anemia. Raramente ocorreram rabdomiólise e hepatite/icterícia. Raramente foi relatada uma síndrome de hipersensibilidade com algumas das seguintes características: angiodema, síndrome semelhante ao lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de VHS, artrite, artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, rubor facial e do pescoço, dispnéia e mal-estar.

Miopatia/rabdomiólise: A sinvastatina, a exemplo de outros inibidores da HMG-CoA redutase, ocasionalmente causa miopatia que se manifesta como dor, dolorimento ou fraqueza musculares associados a aumentos de creatinina quinase (CK) > 10 vezes o limite superior da normalidade. A miopatia algumas vezes assume a forma de rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda secundária a mioglobinúria que, raramente, foi fatal. O risco de miopatia é aumentado por níveis elevados de atividade inibitória da HMG-CoA redutase no plasma. O risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pelo uso concomitante de sinvastatina com: Inibidores potentes da CYP3A4: Ciclosporina, itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina, inibidores da protease do HIV ou nefazodona, particularmente com doses mais altas de sinvastatina (ver Interações medicamentosas, Interações com CYP3A4). Outros medicamentos: Genfibrozila e outros fibratos (exceto fenofibrato) ou doses hipolipemiantes (³ 1 g/dia) de nia-cina particularmente com doses mais altas de sinvastatina (ver Interações medicamentosas, Interações com medicamentos hipolipemiantes que podem causar miopatia quando administradas isoladamente). Não há evidência que o risco de miopatia exceda a soma do risco individual de cada agente quando a sinvastatina e o fenofibrato são administrados concomitantemente. Amiodarona ou verapamil com doses mais altas de sinvastatina (ver Interações medicamentosas, Outras interações medicamentosas). Em um estudo clínico em andamento, foi relatada miopatia em 6% dos pacientes que estavam recebendo amiodarona e 80 mg de sinvastatina. Diltiazem: Pacientes em tratamento concomitante com diltiazem e sinvastatina 80 mg apresentaram um pequeno aumento no risco de miopatia. O risco de miopatia é de aproximadamente 1% nesses pacientes. Em estudos clínicos, o risco de miopatia em pacientes que receberam 40 mg de sinvastatina com diltiazem foi semelhante ao de pacientes que receberam 40 mg de sinvastatina sem diltiazem (ver Interações medicamentosas, Outras interações). O risco de miopatia/rabdomiólise está relacionado à dose. Em estudos clínicos, nos quais os pacientes foram cuidadosamente monitorados e algumas medicações que interagiam com a sinvastatina foram excluídas, a incidência foi de aproximadamente 0,03% com 20 mg, 0,08% com 40 mg e 0,4% com 80 mg. Conseqüentemente: 1. O uso de sinvastatina concomitantemente com itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina, inibidores da protease do HIV ou nefazodona deve ser evitado. Se o tratamento com itraconazol, cetoconazol, eritromicina ou claritromicina for inevitável, o tratamento com a sinvastatina deverá ser interrompido. O uso concomitante com outros medicamentos cujos efeitos inibitórios no citocromo CYP3A4 são potentes em doses terapêuticas, deve ser evitado, a menos que os benefícios do tratamento combinado superem o risco aumentado. 2. A dose de sinvastatina não deve exceder 10 mg ao dia em pacientes que estiverem recebendo concomitantemente ciclosporina, genfibrozila, outros fibratos (exceto fenofibrato) ou doses hipolipemiantes (³ 1 g/dia) de niacina. O uso combinado de sinvastatina com esses agentes deve ser evitado, a menos que os benefícios possam superar o risco aumentado resultante da combinação desses medicamentos. Deve-se ter cautela quando o fenofibrato for prescrito com sinvastatina, já que cada agente pode causar miopatia quando administrado isoladamente. A adição de fibratos ou niacina à sinvastatina propicia tipicamente pequena redução adicional do LDL-C, porém reduções adicionais de TG e aumentos adicionais de HDL-C podem ser obtidos. Em estudos clínicos pequenos, de curto prazo, com monitorização cuidadosa, foram usadas combinações de fibratos ou niacina com baixas doses de sinvastatina sem relatos de miopatia. 3. A dose de sinvastatina não deve exceder 20 mg ao dia em pacientes que estejam recebendo concomitantemente amiodarona ou verapamil. O uso combinado da sinvastatina em doses maiores do que 20 mg ao dia com amiodarona ou verapamil deve ser evitado, a menos que o benefício clínico possa superar o risco aumentado de miopatia. 4. Todos os pacientes que iniciam um tratamento com sinvastatina, ou aqueles para os quais a dose de sinvastatina for aumentada, devem ser advertidos quanto ao risco de miopatia e avisados para relatar prontamente qualquer dor, dolorimento ou fraqueza musculares inexplicados. O tratamento com sinvastatina deve ser descontinuado imediatamente se houver suspeita de miopatia ou se esta for diagnosticada. A presença desses sintomas e/ou CK > 10 vezes o limite superior da normalidade indicam miopatia. Na maioria dos casos, quando os pacientes interrompem prontamente o tratamento, os sintomas musculares e o aumento de CK desaparecem. Deve-se considerar a avaliação periódica dos níveis de CK para pacientes que vão iniciar o tratamento com sinvastatina ou para aqueles cuja dose está sendo aumentada, mas não há garantias de que esse monitoramento evitará miopatia. 5. Muitos dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise durante o tratamento com a sinvastatina apresentavam antecedentes clínicos complicados, incluindo insuficiência renal, geralmente como conseqüência de diabetes melito de longa duração. Esses pacientes requerem monitoração mais rigorosa. O tratamento com sinvastatina deve ser temporariamente interrompido alguns dias antes de uma cirurgia eletiva de vulto e diante de qualquer afecção clínica ou cirúrgica importante. Efeitos hepáticos: Em estudos clínicos, ocorreram aumentos persistentes (acima de três vezes o limite superior da normalidade) das transaminases séricas em poucos pacientes adultos que receberam sinvastatina. Quando o medicamento foi interrompido ou descontinuado, os níveis de transaminase caíram lentamente para os níveis anteriores ao tratamento. Os aumentos não foram associados a icterícia ou outros sintomas ou sinais clínicos. Não houve evidência de hipersensibilidade. Alguns desses pacientes apresentavam testes de função hepática alterados antes da terapia com a sinvastatina e/ou consumiam quantidades consideráveis de álcool. No Estudo Escandinavo de Sobrevida com Sinvastatina (4S) (ver Informações técnicas), o número de pacientes com transaminases elevadas (acima de três vezes o limite superior da normalidade) mais de uma vez durante o estudo não foi significativamente diferente entre os grupos sinvastatina e placebo (14 [0,7%] vs. 12 [0,6%]). A freqüência dos aumentos isolados de TGP (ALT) para três vezes o limite superior da normalidade foi significativamente mais alta no grupo da sinvastatina no primeiro ano do estudo (20 vs. 8, p = 0,023), mas não posteriormente. O aumento de transaminases resultou em descontinuação da terapia para oito pacientes do grupo da sinvastatina (n = 2.221) e para cinco do grupo placebo (n = 2.223). Dos 1.986 pacientes no 4S tratados com a sinvastatina cujos testes de função hepática eram normais no período basal, somente oito (0,4%) apresentaram aumentos consecutivos > 3 vezes o limite superior da normalidade de enzimas hepáticas e/ou foram descontinuados por aumento de transaminases durante os 5,4 anos (acompanhamento mediano) do estudo. A dose inicial de sinvastatina para todos os pacientes do estudo foi de 20 mg; 37% foram titulados para 40 mg. Em dois estudos clínicos controlados, que envolveram 1.105 pacientes, a incidência — aos 6 meses — de aumentos persistentes de transaminases considerados relacionados ao medicamento foi de 0,7% e 1,8%, com as doses de 40 mg e 80 mg, respectivamente. No estudo HPS (ver Informações técnicas), no qual 20.536 pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber 40 mg/dia de ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) ou placebo, a incidência de transaminases elevadas (> 3 vezes o limite superior da normalidade, confirmada em exames repetidos) foi de 0,21% (n = 21) para pacientes tratados com ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) e de 0,09% (n = 9), no grupo placebo. Recomenda-se solicitar testes de função hepática antes de iniciar a terapia e posteriormente, quando clinicamente indicado. Pacientes titulados para doses de 80 mg devem realizar mais um teste antes da titulação, 3 meses depois da titulação para a dose de 80 mg e, a seguir, periodicamente (por exemplo, de 6 em 6 meses) durante o primeiro ano de tratamento. Deve-se dar especial atenção aos pacientes que apresentarem aumento de transaminases séricas e, nesses pacientes, as avaliações laboratoriais devem ser imediatamente repetidas e, a seguir, realizadas com maior freqüência. Deve-se descontinuar o medicamento se os níveis de transaminases mostrarem evidência de progressão, particularmente se aumentarem acima de três vezes o limite superior da normalidade e persistirem nesse patamar. Deve-se utilizar o medicamento com cuidado em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou apresentem histórico de doença hepática. Hepatopatias ativas ou aumentos inexplicados de transaminases constituem contra-indicações para o uso da sinvastatina. A exemplo do que ocorre com outros agentes hipolipemiantes, foram relatados aumentos moderados (abaixo de três vezes o limite superior da normalidade) das transaminases séricas após o tratamento com a sinvastatina; essas alterações ocorreram logo após o início da terapia, foram geralmente transitórias, assintomáticas e não exigiram interrupção do tratamento. Avaliações oftalmológicas: É esperado que, com o passar do tempo, ocorra aumento da prevalência de opacidade do cristalino como resultado do envelhecimento, mesmo na ausência de qualquer terapia medicamentosa. Dados atuais de estudos clínicos em longo prazo não indicam efeito adverso da sinvastatina no cristalino humano. Gravidez: ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) é contra-indicado durante a gravidez. A segurança em mulheres grávidas não foi estabelecida. Não foram conduzidos estudos clínicos controlados em mulheres grávidas. Há raros relatos de anomalias congênitas em recém-nascidos de mães que receberam inibidores de HMG-CoA redutase durante a gravidez. Entretanto, em uma análise de aproximadamente 200 gestações acompanhadas prospectivamente de mulheres expostas a ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) ou a outro inibidor da HMG-CoA redutase estruturalmente relacionado no primeiro trimestre de gravidez, a incidência de anomalias congênitas foi comparável à observada na população geral. Esse número de gestações foi estatisticamente suficiente para excluir um aumento de anomalias congênitas 2,5 vezes ou maior do que a incidência conhecida. Embora não haja evidência de que a incidência de anomalias congênitas nos descendentes de pacientes expostos a ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) ou a outro inibidor da HMG-CoA redutase estruturalmente relacionado seja diferente da observada na população geral, o tratamento da mãe com ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, um precursor da biossíntese do colesterol. A aterosclerose é um processo crônico e a descontinuação dos agentes hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pequeno impacto sobre o risco em longo prazo associado a hipercolesterolemia primária. Por essas razões, ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) não deve ser usado por mulheres grávidas, que estejam tentando engravidar ou que possam estar grávidas. O tratamento com ZOCOR® {Sinvastatina, MSD) deve ser interrompido durante toda a gestação ou até que se comprove que a paciente não está grávida (ver Contra-indicações). Nutrizes: Não se sabe se a sinvastatina ou os seus metabólitos são excretados no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite materno e podem causar reações adversas graves, mulheres que estejam recebendo ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) não devem amamentar (ver Contra-indicações). Uso pediátrico: A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas. Até o momento, ZOCOR® (Sinvastatina, MSD) não é recomendado para uso pediátrico. Uso em idosos: A eficácia da sinvastati-na avaliada pela redução do colesterol total e do LDL-colesterol, em pacientes com mais de 65 anos de idade em estudos clínicos controlados, foi semelhante à observada na população geral e não houve aumento evidente na freqüência de achados adversos clínicos ou laboratoriais.