ELI LILLY do Brasil Ltda.

DROTRECOGINA ALFA

Cada frasco contém: Drotrecogina alfa (ativada) 5 ou 20 mg. Excipientes: Sacarose, cloreto de sódio e citrato (sistema tampão composto de ácido cítrico, citrato de sódio, ácido clorídrico e hidróxido de sódio). Ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio pode ter sido adicionado durante a fabricação para ajuste de pH.

XIGRIS é apresentado em frasco contendo 5 mg ou 20 mg de drotrecogina alfa (ativada), na forma de pó estéril liofilizado branco ou praticamente branco para infusão intravenosa e é altamente solúvel em água estéril para injeção, ou solução de cloreto de sódio a 0,9% estéril.

XIGRIS é indicado para a redução da mortalidade em pacientes adultos com sepse grave (sepse associada com disfunção orgânica aguda) que tenham um alto risco de morte. Não foi estabelecida a eficácia em pacientes adultos com sepse grave e baixo risco de morte. A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com sepse grave não foram estabelecidas.

XIGRIS aumenta o risco de sangramento. XIGRIS é contra-indicado em pacientes nas seguintes situações clínicas nas quais o sangramento possa estar associado com um alto risco de morte ou morbidade significante: sangramento interno ativo; acidente vascular cerebral hemorrágico recente (nos últimos 3 meses); cirurgia intracraniana ou intra-espinhal recente (nos últimos 2 meses), ou traumatismo cranioencefálico grave; traumatismo com um aumento de risco de sangramento com risco de vida; presença de um cateter epidural; neoplasia intracraniana ou lesão de massa ou evidência de herniação cerebral. XIGRIS é contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à drotrecogina alfa (ativada) ou a qualquer componente deste produto.

XIGRIS deve ser administrado por via intravenosa em uma velocidade de infusão de 24 mg(microgramas)/kg/h, numa duração total de infusão de 96 horas. Não é recomendado o ajuste de dose baseado em parâmetros clínicos ou laboratoriais (ver Precauções). Se a infusão for interrompida, XIGRIS deve ser reiniciado na velocidade de infusão de 24 mg(microgramas)/kg/h. Não são recomendadas titulação de dose ou doses em bolus de XIGRIS. No evento de sangramento clinicamente importante, suspender imediatamente a infusão (ver Advertências). Instruções de preparação e administração: Uso de técnica asséptica: 1. Usar técnicas assépticas apropriadas durante a preparação de XIGRIS para administração intravenosa. 2. Calcular a dose e o número necessário de frascos de XIGRIS. Cada frasco de XIGRIS contém 5 mg ou 20 mg de XIGRIS. O frasco contém um excesso de XIGRIS para facilitar a retirada da quantidade declarada no rótulo. 3. Antes da administração, os frascos de 5 mg devem ser reconstituídos com 2,5 ml de água estéril para injeção, USP, e os frascos de 20 mg de XIGRIS devem ser reconstituídos com 10 ml de água estéril para injeção, USP. A concentração resultante da solução é de aproximadamente 2 mg/ml de XIGRIS. Adicionar lentamente a água estéril para injeção, USP, ao frasco e evitar a inversão ou agitação do frasco. Gentilmente girar cada frasco até que o pó esteja completamente dissolvido. 4. A solução reconstituída de XIGRIS deve ser posteriormente diluída com solução estéril de cloreto de sódio 0,9% para injeção. Retirar lentamente do frasco a quantidade apropriada da solução reconstituída de XIGRIS. Adicionar a uma bolsa de infusão preparada com cloreto de sódio 0,9% estéril para injeção. Quando adicionar XIGRIS à bolsa de infusão, direcionar a corrente de líquido para a parede da bolsa para minimizar a agitação da solução. Inverter gentilmente a bolsa de infusão para obter uma solução homogênea. Não transportar a bolsa de infusão entre locais usando sistemas de liberação mecânicos. 5. Devido ao fato de XIGRIS não conter conservantes antibacterianos, a solução intravenosa deve ser preparada imediatamente após a reconstituição de XIGRIS no(s) frasco(s). Se o frasco de XIGRIS reconstituído não for usado imediatamente, este pode ser mantido à temperatura ambiente controlada de 15°C a 30°C, devendo ser usado dentro de 3 horas. A administração intravenosa deve ser completada dentro de 12 horas após a solução intravenosa ser preparada. 6. Produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração. 7. Quando usar uma bomba de infusão para administrar a droga, a solução reconstituída de XIGRIS é tipicamente diluída dentro de uma bolsa de infusão com cloreto de sódio 0,9% estéril para injeção a uma concentração entre 100 mg(microgramas)/ml e 200 mg(microgramas)/ml. 8. Quando usar uma bomba com seringa para administrar a droga, a solução reconstituída de XIGRIS será tipicamente diluída com cloreto de sódio 0,9% estéril para injeção a uma concentração final entre 100 mg(microgramas)/ml e 1.000 mg(microgramas)/ml. Quando administrar XIGRIS em baixas concentrações (menos de aproximadamente 200 mg(microgramas)/ml) em baixas velocidades (menos de aproximadamente 5 ml/h), o aparelho de infusão deve ser ajustado por aproximadamente 15 minutos numa velocidade de aproximadamente 5 ml/h. 9. XIGRIS deve ser administrado via uma linha intravenosa dedicada ou um lúmen dedicado de um cateter venoso central multilúmen. As únicas outras soluções que podem ser administradas pela mesma linha são cloreto de sódio 0,9% para injeção, Ringer lactato, dextrose ou misturas de dextrose e salina. 10. Evitar a exposição das soluções de XIGRIS ao calor e/ou luz solar direta. Não foram observadas incompatibilidades entre XIGRIS e frascos de infusão de vidro ou bolsas de infusão e seringas feitas de polivinilcloreto, polietileno, polipropileno ou poliolefina.

Sangramento: Sangramento é a reação adversa mais comum associada com XIGRIS. No estudo fase III foram observados eventos graves de sangramento, durante o período de estudo de 28 dias, em 3,5% dos pacientes tratados com XIGRIS e em 2,0% dos pacientes tratados com placebo, respectivamente. As diferenças com relação aos sangramentos graves, entre XIGRIS e placebo, ocorreram primariamente durante o período de infusão e são mostradas na Tabela. Eventos graves de sangramento foram definidos como qualquer hemorragia intracraniana, qualquer sangramento com risco de vida, qualquer evento de sangramento que necessitasse administração de >= 3 unidades de concentrado de hemácias por dia, por 2 dias consecutivos, ou qualquer evento de sangramento avaliado como um evento adverso grave. Tabela Número de pacientes apresentando um evento de sangramento grave por local de hemorragia durante o período de infusão da droga em estudoA no PROWESS. TOTAL XIGRIS N = 850 20 (2,4%) Placebo N = 840 8 (1,0%) Local de hemorragia Gastrointestinal 5 4 Intra-abdominal 2 3 Intratorácica 4 0 Retroperitoneal 3 0 Intracraniana 2 0 Geniturinária 2 0 Pele/tecidos moles 1 0 OutrosB 1 1 A - O período de infusão da droga em estudo é definido como a data de início da infusão até a data do término da mesma, mais o dia seguinte do calendário. B - Pacientes necessitando da administração de >= 3 unidades de concentrado de hemácias por dia, por 2 dias consecutivos, sem identificação do local do sangramento. No PROWESS ocorreram 2 casos de hemorragia intracraniana (HIC) durante o período de infusão em pacientes tratados com XIGRIS e nenhum caso foi reportado em pacientes tratados com placebo. A incidência de HIC durante os 28 dias de estudo foi 0,2% para pacientes tratados com XIGRIS e 0,1% para pacientes tratados com placebo. HIC foi reportada em pacientes recebendo XIGRIS, no estudo controlado sem placebo com uma incidência de aproximadamente 1% durante o período de infusão. O risco de HIC pode ser aumentado em pacientes com fatores de risco para sangramento, assim como coagulopatia grave e trombocitopenia grave (ver Advertências). No PROWESS, 25% dos pacientes tratados com XIGRIS e 18% dos pacientes tratados com placebo apresentaram pelo menos 1 evento de sangramento durante os 28 dias de período do estudo. Em ambos os grupos de tratamento, a maioria dos eventos de sangramento foi equimoses ou sangramento do trato gastrointestinal. Outras reações adversas: Pacientes para os quais XIGRIS foi administrado como tratamento para sepse grave apresentam muitos eventos que são potenciais seqüelas da sepse grave e podem ou não ser atribuíveis à terapia com XIGRIS. Nos estudos clínicos, não houve nenhum tipo de evento adverso, excetuando-se os hemorrágicos, que sugerisse uma associação causal com XIGRIS.

Testes de laboratório: A maioria dos pacientes com sepse grave tem uma coagulopatia comumente associada com o prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e do tempo de protrombina (TP). XIGRIS pode prolongar irregularmente o TTPA. Portanto, o TTPA não pode ser usado com segurança para avaliar o estado da coagulopatia durante a infusão de XIGRIS. XIGRIS tem um efeito mínimo sobre o TP e este pode ser usado para monitorar o estado da coagulopatia nesses pacientes. Imunogenicidade: Como todas as proteínas terapêuticas, XIGRIS pode apresentar um potencial de imunogenicidade. A incidência de desenvolvimento de anticorpos em pacientes recebendo XIGRIS não foi ainda adequadamente determinada, uma vez que a sensibilidade do ensaio é inadequado para detectar com segurança todo o potencial de respostas de anticorpo. Um paciente no estudo fase II desenvolveu anticorpos a XIGRIS sem seqüelas clínicas. Um paciente no estudo fase III que desenvolveu anticorpos a XIGRIS desenvolveu trombos nas veias profundas e superficiais durante o estudo e morreu de falência de múltiplos órgãos em 36 dias após o tratamento, mas a relação deste evento com a detecção de anticorpos não está clara. XIGRIS não foi readministrado em pacientes com sepse grave. Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade: Não foram realizados estudos a longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico de XIGRIS. XIGRIS não foi mutagênico em um estudo in vivo de micronúcleos em camundongos ou em um estudo in vitro de aberração cromossomal, em linfócitos de sangue periférico humano, com ou sem ativação metabólica hepática de rato. O potencial de XIGRIS de prejudicar a fertilidade não foi avaliado em animais machos ou fêmeas. Uso na gravidez (categoria C): Não foram realizados estudos de reprodução em animais com XIGRIS. Não é conhecido se XIGRIS pode causar dano fetal quando administrado em mulheres grávidas ou se pode afetar a capacidade de reprodução. XIGRIS deve ser administrado a gestantes somente se necessário. Mães lactantes: Não é conhecido se XIGRIS é excretado no leite humano ou absorvido sistematicamente após ingestão. Devido ao fato de muitas drogas serem excretadas no leite humano e do potencial para efeitos adversos no lactente, deve-se optar pela suspensão da amamentação ou da droga, levando em consideração os benefícios da droga para a mãe. Uso pediátrico: A segurança e a eficácia de XIGRIS não foram estabelecidas no grupo de recém-nascidos (38 semanas de idade gestacional) a 18 anos. A eficácia de XIGRIS em pacientes adultos com sepse grave e alto risco de morte não pode ser extrapolado a pacientes pediátricos com sepse grave. Uso geriátrico: Em estudos clínicos avaliando 1.821 pacientes com sepse grave, aproximadamente 50% dos pacientes tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças na segurança ou na eficácia entre esses pacientes e pacientes mais jovens.