Laboratórios Biosintética Ltda.

CILOSTAZOL

Cada comprimido de 50 mg contém: Cilostazol 50 mg. Excipientes (celulose microcristalina, amido de milho, polividona, dióxido de silício, croscarmelose sódica, estearato de magnésio) q.s.p. 1 comprimido. Cada comprimido de 100 mg contém: Cilostazol 100 mg. Excipientes (celulose microcristalina, amido de milho, polividona, dióxido de silício, croscarmelose sódica, estearato de magnésio) q.s.p.1 comprimido.

Comprimidos com 50 e 100 mg: Embalagem com 30 e 60 unidades.

VASOGARD® (cilostazol) é indicado para o tratamento da doença vascular periférica, para redução do sintoma da claudicação intermitente e na prevenção de recorrência de acidente vascular cerebral.

VASOGARD® (cilostazol) e muitos de seus metabólitos são inibidores da fosfodiesterase III. Vários fármacos que apresentam esse efeito farmacológico podem causar redução da sobrevida, quando comparados ao placebo, em pacientes com insuficiência cardíaca classe III-IV. VASOGARD® (cilostazol) é contra-indicado em pacientes com insuficiência cardíaca de qualquer intensidade. VASOGARD® (cilostazol) é contra-indicado em pacientes com suspeita ou hipersensibilidade conhecida a um dos componentes da fórmula.

A dose recomendada de VASOGARD® (cilostazol) é de 100 mg, 2 vezes ao dia, ingeridos, no mínimo, meia hora antes ou duas horas após o café da manhã ou almoço. A dose de 50 mg, 2 vezes ao dia, deve ser considerada durante a co-administração de alguns inibidores da CYP3A4, como o cetoconazol, o itraconazol, a eritromicina e o diltiazem, e durante a co-administração com alguns inibidores da CYP2C19, como o omeprazol. Os pacientes podem começar a sentir os efeitos benéficos de VASOGARD® (cilostazol) em um curto período de tempo de 2-4 semanas após o início do tratamento; entretanto, o uso de VASOGARD® (cilostazol) por mais de 12 semanas pode ser necessário antes que os efeitos benéficos do fármaco sejam evidenciados. Uso em pacientes pediátricos: A segurança e a eficácia de VASOGARD® (cilostazol) em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas. Uso em idosos: De um número total de pacientes (n = 2.274) dos estudos clínicos realizados com VASOGARD® (cilostazol), 56% tinham 65 anos de idade ou mais, enquanto 16% tinham 75 anos ou mais. De maneira geral, nenhuma diferença foi observada em termos de segurança ou eficácia entre esses pacientes e outros mais jovens; entretanto, uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais idosos não pode ser desprezada. Estudos farmacocinéticos não demonstraram nenhum efeito relacionado à idade na absorção, distribuição, metabolismo e eliminação de VASOGARD® (cilostazol) e de seus metabólitos. Disfunção hepática: A farmacocinética de VASOGARD® (cilostazol) e de seus metabólitos foi similar em pacientes com disfunção hepática leve, quando comparada a voluntários sadios. Pacientes com disfunção hepática moderada ou grave não foram estudados. Disfunção renal: A atividade farmacológica total de VASOGARD® (cilostazol) e seus metabólitos foram similares em pacientes com disfunção renal leve e moderada e em voluntários sadios. A insuficiência renal grave aumentou os níveis plasmáticos de cilostazol e de seus metabólitos, além de alterar as ligações dos mesmos às proteínas plasmáticas. A atividade farmacológica esperada, entretanto, mostrou-se pouco alterada, com base na concentração plasmática e na potência relativa de inibição da PDE III. Pacientes submetidos à diálise não foram estudados, mas é pouco provável que o cilostazol e seus metabólitos possam ser eficientemente removidos por diálise, devido à alta ligação protéica (95% a 98%).

As reações adversas foram avaliadas através de 8 estudos clínicos controlados com placebo envolvendo 2.274 pacientes, onde foram administradas doses de 50 ou 100 mg (2 vezes ao dia) de cilostazol (1.301 pacientes) ou placebo (973 pacientes), com duração média de tratamento de 127 dias com cilostazol e 134 dias com placebo. O único evento adverso que resultou na descontinuação da terapia (>= 3% dos pacientes) com cilostazol foi cefaléia, que ocorreu em uma incidência de 1,3%, 3,5% e 0,3% em pacientes tratados com cilostazol 100 mg/dia, 200 mg/dia e placebo, respectivamente. Outras causas de descontinuação da terapia foi diarréia e palpitações, ambas ocorrendo em uma incidência de 1,1% no grupo dos pacientes que receberam cilostazol (todas as doses) e de 0,1% no grupo dos pacientes que receberam placebo. Os eventos adversos mais comumente relatados e que ocorreram com uma incidência >= 2% estão listados na tabela a seguir: Evento adverso Cilostazol 50 mg 2 x ao dia (n = 303) % Cilostazol 100 mg Placebo 2 x ao dia (n = 998) (n = 973) % Dor abdominal 4 5 3 Dor nas costas 6 7 6 Cefaléia 27 34 14 Infecção 14 10 8 Palpitações 5 10 1 Taquicardia 4 4 1 Fezes anormais 12 15 4 Diarréia 12 19 7 Dispepsia 6 6 4 Flatulência 2 3 2 Náusea 6 7 6 Edema periférico 9 7 4 Mialgia 2 3 2 Tontura 9 10 6 Vertigem 3 1 1 Aumento de tosse 3 4 3 Faringite 7 10 7 Rinite 12 7 5 Eventos adversos menos freqüentes (< 2%): Geral: Edema facial, calafrios, febre, edema generalizado, rigidez de nuca, dor pélvica, hemorragia retroperitoneal. Cardiovascular: Fibrilação e flutter atriais, infarto e isquemia cerebral, insuficiência cardíaca, hemorragia, hipotensão, infarto do miocárdio, isquemia miocárdica, arritmia nodal, hipotensão postural, taquicardia supraventricular, síncope, varizes, extra-sístoles ventriculares e taquicardia ventricular. Digestivo: Anorexia, colelitíase, colite, úlcera duodenal, hemorragia esofágica, esofagite, aumento das transaminases, gastrite, gastroenterite, melena, hematêmese. Endócrino: Diabetes mellitus. Hematológico e linfático: Anemia, equimose, anemia ferropriva, policitemia, púrpura. Metabólico e nutricional: Aumento de creatinina, gota, dislipidemia, hiperuricemia. Musculoesquelético: Artralgia, dor óssea, bursite. Sistema nervoso: Ansiedade, insônia, neuralgia. Pele: Pele seca, furunculose, urticária. Sensório: Ambliopia, cegueira, conjuntivite, diplopia, dor no ouvido, hemorragia ocular e retiniana. Urogenital: Albuminúria, cistite, aumento da freqüência urinária, hemorragia vaginal, vaginite. Toxicidade cardiovascular: As administrações orais repetidas de cilostazol a cães (30 ou mais mg/kg/dia por 52 semanas, 150 ou mais mg/kg/dia por 13 semanas e 450 mg/kg/dia por 2 semanas) produziram lesões cardiovasculares, que incluíram hemorragia endocárdica, deposição de hemosiderina e fibrose no ventrículo esquerdo, hemorragia na parede atrial direita, hemorragia e necrose do músculo liso da parede da artéria coronariana, aumento na espessura intimal da artéria coronariana, além de arterite e periarterite coronariana. A dose mais baixa em que se observaram lesões cardiovasculares na 52a. semana do estudo está associada a uma exposição sistêmica ao cilostazol livre (AUC) menor que a encontrada com a administração da máxima dose recomendada em humanos (DMRH) de 100 mg, 2 vezes ao dia. Lesões similares foram relatadas em cães, após receberem outros agentes inotrópicos positivos (incluindo os inibidores da fosfodiesterase III) e/ou agentes vasodilatadores. Nenhuma lesão cardiovascular foi observada em camundongos, nos quais foram administradas doses de cilostazol maiores que 1.500 mg/kg/dia, em um intervalo variando entre 5 e 13 semanas. Nesta dose, a exposição sistêmica (AUCs) ao cilostazol livre foi cerca de 1,5 a 5 vezes (machos e fêmeas, respectivamente) a exposição em humanos na DMRH. Lesões cardiovasculares também não foram observadas após 52 semanas de administração de cilostazol em doses maiores do que 150 mg/kg/dia. Nesta dose, a exposição sistêmica (AUCs) ao Cilostazol livre foi de cerca de 0,5 a 5 vezes (macho e fêmea, respectivamente) a exposição em humanos pela DMRH. Nas fêmeas, a AUC do cilostazol foi similar a 150 e 1.500 mg/kg/dia. Lesões cardiovasculares também não foram observadas em macacos, após administração oral de cilostazol por 13 semanas, em doses maiores do que 1.800 mg/kg/dia. Enquanto essa dose de cilostazol produziu efeitos farmacológicos em macacos, os níveis plasmáticos de cilostazol foram menores do que os encontrados em humanos para os quais foi dada a DMRH e do que os encontrados em cães para os quais foram administradas doses associadas à ocorrência de lesões cardiovasculares.

VASOGARD® (cilostazol) é contra-indicado em pacientes com insuficiência cardíaca de qualquer intensidade. Em pacientes sem insuficiência cardíaca, os efeitos em longo prazo de cilostazol são desconhecidos. Pacientes que receberam cilostazol durante 3 a 6 meses em estudos controlados com placebo se mantiveram estáveis (não houve infarto do miocárdio, nem acidentes vasculares cerebrais, angina ou outros sinais de progressão da doença) e somente 19 pacientes morreram (0,7% no grupo placebo e 0,8% no grupo do cilostazol). O risco relativo de morte calculado foi de 1,2 com um amplo limite de confiança de 95% (0,5-3,1). Não existem dados de risco em longo prazo em pacientes portadores de doenças cardíacas graves. Os efeitos benéficos de cilostazol na sintomatologia de claudicação intermitente podem não ocorrer imediatamente. Embora os pacientes possam sentir uma melhora após 2-4 semanas do início da terapia, o tratamento por mais de 12 semanas pode ser necessário antes que uma melhora no quadro clínico seja evidenciada. Carcinogênese, mutagênese, infertilidade: A administração de cilostazol a ratos machos e fêmeas e camundongos por mais de 104 semanas, com doses maiores que 500 mg/kg/dia em ratos e 1.000 mg/kg/dia em camundongos, não revelou nenhuma evidência de potencial carcinogênico. As doses máximas administradas nos estudos com ratos e camundongos foram, em termos de exposição sistêmica, menores do que a exposição humana com a DMRH do fármaco. Cilostazol apresentou-se negativo no teste de mutação gênica bacteriana, DNA bacteriano, mutação gênica da célula mamária e em ensaios de aberração cromossômica da medula óssea em ratos (in vivo). Entretanto, foi associado a um significativo aumento nas aberrações cromossômicas em células de ovário de hamster chines (in vitro). Cilostazol não afetou a fertilidade e a performance de ratos machos e fêmeas, mesmo em doses tão altas como 1.000 mg/kg/dia. Nessa dose, a exposição sistêmica (AUCs) ao cilostazol livre foi cerca de 1,5 vez menor nos machos e cerca de 5 vezes menor nas fêmeas do que a exposição humana com a DMRH.