ACTELION Pharmaceuticals do Brasil Ltda.

BOSENTANA

Cada comprimido de TRACLEER contém: 62,5 ou 125 mg de bosentana (monoidrato). Excipientes: Amido de milho; amido pré-gelatinizado; amido glicolato de sódio; povidona K90; gliceril beenato e estearato de magnésio; hidroxipropilmetilcelulose; triacetina; talco; dióxido de titânio; óxido de ferro amarelo; óxido de ferro vermelho e etilcelulose.

Comprimidos de 62,5 e 125 mg de bosentana: Frasco plástico contendo 60 comprimidos revestidos.

TRACLEER é indicado no tratamento da hipertensão arterial pulmonar primária ou secundária à esclerodermia em pacientes de classe funcional III ou IV, segundo classificação da Organização Mundial da Saúde (WHO).

TRACLEER é contra-indicado em casos de: hipersensibilidade à bosentana ou a qualquer um dos componentes da fórmula; uso concomitante de ciclosporina A; uso concomitante de tacrolimus; gravidez; mulheres em idade fértil e que não estejam praticando métodos anticoncepcionais seguros.

O tratamento deve ser iniciado com a dose de 62,5 mg duas vezes ao dia durante 4 semanas, elevando-se para a dose de manutenção de 125 mg duas vezes ao dia. TRACLEER pode melhorar ligeiramente a capacidade física do paciente com o aumento da dose de 125 mg para 250 mg duas vezes ao dia. Deve-se fazer uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios, levando-se em consideração os indícios de que as alterações da função hepática são dose-dependente. A experiência com a interrupção abrupta de TRACLEER é limitada. Não foram observadas evidências de efeito rebote agudo, contudo, para se evitar uma possível deterioração clínica devido ao potencial efeito rebote, deve-se considerar a redução gradual de dose (administrando-se a metade da dose durante 3 a 7 dias). Recomenda-se monitorização intensificada durante o período de descontinuação. Pacientes idosos: Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos. Pacientes com insuficiência renal/diálise: Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal ou para pacientes submetidos à diálise. Pacientes com insuficiência hepática: Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classe A). Em geral, TRACLEER deve ser evitado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou severa, Child-Pugh classe B ou C (consultar Precauções e advertências e Farmacocinética). Crianças: A dose de TRACLEER a ser administrada em crianças e adolescentes (3 a 15 anos de idade) é baseada no peso corpóreo, conforme a tabela a seguir (peso corpóreo x dose): Peso corpóreo (kg) Dose inicial (4 semanas) Dose de manutenção 10 <= x <= 20 31,25 mg (1 x dia) 31,25 mg (2 x dia) 20 < x <= 40 31,25 mg (2 x dia) 62,5 mg (2 x dia) > 40 kg 62,5 mg (2 x dia) 125 mg (2 x dia) Pacientes com baixo peso corpóreo: Pacientes com peso corpóreo abaixo de 40 kg devem receber TRACLEER conforme a tabela (peso corpóreo x dose) destinada para crianças e adolescentes; 64,5 mg de bosentana na forma monoidrato correspondem a 62,5 mg de bosentana base; 129,1 mg de bosentana na forma monoidrato correspondem a 125 mg de bosentana base.

Reações adversas: A tabela a seguir apresenta as reações adversas observadas em >= 3% dos pacientes tratados com TRACLEER (250 mg ou 500 mg ao dia) em estudos clínicos de hipertensão arterial pulmonar controlados por placebo: Reações adversas Bosentana N = 165 Nº % Placebo N = 80 Nº % Cefaléia 36 21,8% 16 20,0% Infecção do trato respiratório superior 20 12,1% 9 11,3% Nasofaringite 18 10,9% 6 7,5% Tontura (excluindo vertigem) 17 10,3% 4 16,3% Rubor 15 9,1% 13 5,0% Náusea 14 8,5% 11 13,8% Alterações na função hepática 14 8,5% 2 2,5% Síncope 13 7,9% 7 8,8% Edema de membros inferiores 13 7,9% 4 5,0% Bronquite 12 7,3% 7 8,8% Diarréia 12 7,3% 6 7,5% Hipotensão 11 6,7% 3 3,8% Agravamento da hipertensão pulmonar 10 6,1% 16 20,0% Artralgia 10 6,1% 5 6,3% Tosse 9 5,5% 8 10,0% Dispnéia 9 5,5% 8 10,0% Dor no peito 9 5,5% 5 6,3% Sinusite 9 5,5% 4 5,0% Sangramento nasal 8 4,8% 5 6,3% Infecção do trato respiratório 8 4,8% 4 5,0% Palpitações 8 4,8% 1 1,3%, Gripe 7 4,2% 5 6,3% Edema 7 4,2% 2 2,5% Dispnéia 7 4,2% — — Dor abdominal 6 3,6% 5 6,3% Dor nas costas 6 3,6% 4 5,0% Infecção do trato urinário 6 3,6% 4 5,0% Fadiga 6 3,6% 1 1,3% Prurido 6 3,6% — — Dor nos membros 5 3,0% 6 7,5% Cãibras musculares 5 3,0% 3 3,8% Boca seca 5 3,0% 1 1,3% Pneumonia 5 3,0% 1 1,3% Nota: Apenas foram incluídas as reações adversas que começaram no início do tratamento e se prolongaram até o primeiro dia após o final do tratamento. Um doente pode ter tido mais que uma reação adversa. As reações adversas (>= 3% dos pacientes) constatadas mais freqüentemente com a administração de TRACLEER em comparação ao placebo (>= 2% de diferença) na dose recomendada de manutenção ou no dobro da dose (250 ou 500 mg/dia), foram: nasofaringite, rubor, alterações na função hepática, edema de membros inferiores, hipotensão, palpitações, dispepsia, fadiga e prurido. As reações adversas que ocorreram entre >= 1% e < 3% dos pacientes e que foram observadas mais freqüentemente nos pacientes tratados com TRACLEER que nos pacientes tratados com placebo (>= 2% de diferença) foram: anemia, refluxo gastroesofágico e hemorragia retal, em um total de 2,4% dos pacientes tratados com TRACLEER contra 0% de placebo. Em um total de oito estudos controlados por placebo, 677 pacientes receberam bosentana nas doses diárias de 100 a 2.000 mg, e 288 pacientes receberam placebo. A duração dos tratamentos variou de 2 semanas a 6 meses. Das reações adversas que ocorreram em >= 3% dos pacientes tratados com bosentana, as únicas reações que ocorreram mais freqüentemente com bosentana que com placebo (>= 2% de diferença), foram: cefaléia (15,8% contra 12,8%), rubor (6,6% contra 1,7%), alteração na função hepática (5,9% contra 2,1%), edema de membros inferiores (4,7% contra 1,4%), e anemia (3,4% contra 1,0%). Alterações nos exames laboratoriais: Alterações hepáticas: O aumento dos níveis de aspartato aminotransferase e/ou alanina aminotransferase relacionado à administração da bosentana é dose-dependente. Geralmente ocorrem nos primeiros quatro meses de tratamento, desenvolvem-se de forma gradual e são tipicamente assintomáticos. Essas elevações dos níveis de aminotransferases são reversíveis após a interrupção do tratamento e podem voltar espontaneamente aos valores pré-tratamento durante o curso do tratamento com TRACLEER, mas a interrupção do tratamento pode ser necessária. Em oito estudos clínicos corrigidos por placebo, seis dos quais com indicação em doenças diferentes da hipertensão arterial pulmonar, observaram-se aumentos dos níveis da alanina e/ou aspartato aminotransferases para valores acima de 3 vezes o acima dos valores de referência (ULN) em 11,2% dos pacientes tratados com bosentana (n = 677) quando comparado com 1,8% dos pacientes que receberam placebo (n = 288). Nas doses de 250 e 500 mg ao dia, a incidência foi de 10,9% e 0,8% em pacientes tratados com bosentana (n = 214) e com placebo (n = 129), respectivamente. Hemoglobina: No estudo corrigido por placebo, a média da redução de hemoglobina foi de 0,8 g/dl nos pacientes tratados com TRACLEER (consultar Precauções e advertências). Provavelmente essa redução de hemoglobina deve-se à hemodiluição causada pela vasodilatação induzida por TRACLEER, e à diminuição da permeabilidade vascular. Não há evidências de que hemorragia esteja associada ao uso de TRACLEER. Não foram observadas hemólise nem toxicidade na medula óssea. Em 8 estudos controlados por placebo, observaram-se reduções relevantes da concentração de hemoglobina em 5,6% dos pacientes tratados com bosentana (> 15% de diminuição em relação aos valores iniciais, resultando em valores < 11 g/dl) quando comparadas a 2,6% dos pacientes que receberam placebo. Para as doses de 250 e 500 mg ao dia, observaram-se reduções relevantes em 2,4% e 0,8% dos pacientes que receberam bosentana e placebo, respectivamente.

O tratamento é via oral. O início do tratamento com TRACLEER deve ser realizado cuidadosamente em pacientes com pressão sistólica menor que 85 mmHg. Função hepática: TRACLEER foi associado a alterações reversíveis e relacionadas à dose nos testes de função hepática, tais como aumentos dos níveis de aspartato e alanina aminotransferases (AST e ALT). As alterações enzimáticas do fígado ocorreram dentro dos quatro primeiros meses do tratamento e retornaram aos valores anteriores ao tratamento, sem seqüelas, dentro de poucos dias a 9 semanas, espontaneamente ou após a redução da dose ou descontinuação do tratamento. Esses aumentos podem ser causados em parte pela inibição competitiva da eliminação de sais biliares dos hepatócitos. Em geral, TRACLEER deve ser evitado em pacientes que apresentem altos níveis iniciais de aminotransferases [> 3 vezes dos valores de referência (ULN)]. Em geral, TRACLEER deve ser evitado nos pacientes com disfunção hepática moderada ou grave (consultar Posologia e Farmacocinética) É necessário realizar testes de função hepática antes do início do tratamento e mensalmente durante o período de 12 meses. Após esse período, a freqüência dos testes de função hepática passa a ser trimestral. Recomendações em caso de aumento dos níveis de ALT/AST Níveis de ALT/AST Recomendações de tratamento e monitorização > 3 e <= 5 X ULN Confirmar através de outro teste de função hepática; caso se confirme, reduzir a dose diária ou interromper o tratamento (consultar Posologia), monitorizar os níveis de aminotransferase pelo menos a cada 2 semanas. Caso os níveis de aminotransferase retornem aos valores obtidos antes do tratamento, continuar ou reiniciar o tratamento. > 5 e <= 8 X ULN Confirmar através de outro teste de função hepática; caso se confirme, interromper o tratamento (consultar Posologia) e monitorizar os níveis de aminotransferase pelo menos a cada 2 semanas. Caso os níveis de aminotransferase retornem aos valores obtidos antes do tratamento, reiniciar o tratamento. > 8 X ULN Deve-se interromper o tratamento, não sendo possível reiniciar o tratamento com TRACLEER. Caso se observem sintomas associados à lesão hepática, o tratamento deve ser interrompido, não sendo possível o seu reinício com TRACLEER. ULN = Acima dos valores de referência. Reintrodução do tratamento: Reintrodução do tratamento com TRACLEER só deve ser adotada caso os potenciais benefícios do tratamento com TRACLEER superem os potenciais riscos, e nos casos em que os níveis de aminotransferases estiverem dentro dos valores obtidos antes do tratamento. Os níveis de aminotransferase devem ser avaliados novamente dentro de 3 dias após o reinício do tratamento, e, a seguir, após 2 semanas. Realizados esses controles, deve-se seguir a recomendação anterior. Concentração de hemoglobina: Associou-se ao tratamento com bosentana uma pequena redução dose-dependente na concentração de hemoglobina (consultar Reações adversas). As reduções na concentração de hemoglobina decorrentes da administração da bosentana estabilizam-se após as primeiras 4 a 12 semanas de tratamento. As concentrações de hemoglobina devem ser verificadas antes do início do tratamento e monitorizadas após 1 e 3 meses de tratamento, e, a seguir, trimestralmente. Caso ocorra uma redução clinicamente relevante na concentração de hemoglobina, devem ser realizadas análises complementares para investigação da causa e da necessidade de um tratamento específico. Uso em pacientes com hipertensão arterial pulmonar associada à falência ventricular esquerda: Não se efetuou nenhum estudo específico nessa população de pacientes. Contudo, 1.611 pacientes (804 tratados com TRACLEER e 807 com placebo) com insuficiência cardíaca congestiva grave receberam tratamento durante um período médio de 1,5 ano em um estudo controlado por placebo. Nesse estudo, observou-se apenas um novo dado de segurança ainda não relatado anteriormente nos estudos de hipertensão arterial pulmonar: um aumento inicial na incidência de hospitalização decorrente de falência do ventrículo esquerdo sem diferenças no índice de mortalidade entre os pacientes tratados com TRACLEER e pacientes que receberam placebo (consultar as recomendações apresentadas na seção Retenção de fluidos). Ao final do estudo, não foram observadas diferenças no número de hospitalizações por insuficiência cardíaca nem na mortalidade entre os pacientes tratados com TRACLEER ou com placebo. Retenção de fluidos: No estudo controlado por placebo em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) grave, observou-se um aumento na incidência de hospitalizações devido à piora da ICC durante as primeiras 4 a 8 semanas de tratamento com TRACLEER, que poderia ter sido decorrente da retenção de fluidos. Nesse estudo, a retenção de fluidos foi constatada devido ao ganho rápido de peso, à diminuição na concentração de hemoglobina, e ao aumento na incidência de edema de membros inferiores. Nos estudos controlados por placebo realizados em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, foram registrados casos de edema periférico e de diminuição na concentração de hemoglobina, sem evidências de que o aumento na incidência de hospitalizações iniciais estivesse relacionado com o agravamento do estado clínico. Os pacientes devem ser monitorizados através dos sinais de retenção de fluido (ex.: ganho de peso). Caso haja retenção de fluidos, recomenda-se que se institua a terapia com diuréticos ou se aumente a dose do diurético já administrado. Nos doentes que já apresentem evidências de retenção de fluidos, recomenda-se o tratamento com diuréticos antes de se iniciar o tratamento com bosentana. Uso em mulheres em idade fértil: Categoria de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas: Categoria B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Não se deve iniciar o tratamento com TRACLEER nas mulheres em idade fértil, a não ser que as mesmas utilizem métodos contraceptivos seguros e que os resultados dos testes de gravidez realizados antes do início do tratamento sejam negativos (consultar Gravidez e aleitamento). Recomenda-se a realização mensal de testes de gravidez durante o tratamento com TRACLEER. Uso em crianças: Ainda não foram estabelecidas a segurança e eficácia do medicamento em crianças com menos de 3 anos.