Indústria Farmacêutica SCHERING-PLOUGH S.A

INFLIXIMAB

Cada frasco-ampola contém 100 mg de infliximabe. Componentes inativos: Fosfato sódico monobásico monoidratado, fosfato sódico dibásico diidratado, sacarose, polissorbato 80.

Pó liofilizado para solução concentrada de infusão. Embalagem com um frasco-ampola contendo 100 mg de infliximabe.

Artrite reumatóide: REMICADE é uma 'terapia anti-reumática controladora da doença' (DCART — Disease-Controlling Anti-Rheumatic Therapy) indicada para: redução de sinais e sintomas; prevenção de lesão articular estrutural (erosões e estreitamento do espaço articular); melhora do desempenho físico em pacientes com doença ativa, apesar de tratamento com metotrexato. Espondilite anquilosante: REMICADE é indicado para: redução dos sinais e sintomas; melhora da função física em pacientes com doença ativa. Doença de Crohn: Redução de sinais e sintomas na doença de Crohn de moderada a grave; indução e manutenção da remissão clínica; indução da cicatrização da mucosa e melhora da qualidade de vida em pacientes com resposta inadequada às terapias convencionais (REMICADE permite a redução ou suspensão do uso de corticosteróides pelos pacientes); tratamento de fístulas enterocutâneas com drenagem em pacientes com doença de Crohn fistulizante.

REMICADE é contra-indicado em pacientes com: hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto ou a proteínas murinas; infecções graves, como tuberculose, sepse, abscessos e infecções oportunistas. insuficiência cardíaca moderada ou grave (NYHA de classe III/IV) (ver Precauções e advertências e Reações adversas).

REMICADE destina-se ao uso intravenoso em adultos. O tratamento com REMICADE deve ser administrado sob supervisão de médicos especializados no diagnóstico e tratamento de artrite reumatóide ou doenças inflamatórias intestinais. Todos os pacientes que receberem REMICADE deverão ser observados durante pelo menos uma hora, após a infusão, em relação aos efeitos colaterais. Medicamentos, respirador artificial e outros equipamentos apropriados devem estar disponíveis para o tratamento desses efeitos colaterais (ver Precauções e advertências). Artrite reumatóide: Inicialmente, uma infusão intravenosa de 3 mg/kg durante um período de duas horas deve ser seguida por infusões adicionais na dose de 3 mg/kg, nas semanas 2 e 6 após a primeira infusão, e, a partir de então, a cada oito semanas. Depois de 22 semanas de tratamento a dose pode ser aumentada para até 10 mg/kg, se necessário. REMICADE deve ser administrado em combinação com o metotrexato. Espondilite anquilosante: Deve-se administrar 5 mg/kg como infusão intravenosa durante um período de duas horas, seguida de infusões de doses adicionais de 5 mg/kg nas semanas 2 e 6 após a primeira infusão e, a partir de então, até cada oito semanas. Doença de Crohn moderada a grave: Para o melhor controle de sintomas em longo prazo, deve-se administrar 5 mg/kg em infusão intravenosa única, em um período de no mínimo duas horas como um esquema de indução nas semanas 0, 2 e 6, seguida de um esquema de manutenção de 5 mg/kg a cada oito semanas. Para pacientes que apresentem uma resposta incompleta durante o tratamento de manutenção, deve-se considerar o ajuste da dose para até 10 mg/kg. Alternativamente, uma infusão intravenosa inicial de 5 mg/kg, administrada durante um período de no mínimo duas horas, poderá ser seguida de infusões repetidas de 5 mg/kg, quando sinais e sintomas da doença reaparecerem; todavia, existem dados limitados em relação a intervalos de dose superiores a 16 semanas. Doença de Crohn fistulizante: Administra-se a dose intravenosa de 5 mg/kg, em período de duas horas, seguida por doses adicionais de 5 mg/kg administradas nas semanas 2 e 6 após a primeira infusão para o tratamento de fístulas na doença de Crohn. Readministração para doença de Crohn e artrite reumatóide: Se os sinais e sintomas da doença reaparecerem, REMICADE pode ser readministrado dentro de 16 semanas após a última infusão. Uma nova administração de uma formulação alternativa de infliximabe, depois de um intervalo sem droga de dois a quatro anos em relação a uma infusão prévia, está associada a uma reação de hipersensibilidade tardia em 10 pacientes com doença de Crohn (ver Precauções e advertências e Reações adversas — Hipersensibilidade tardia). Não se conhece o risco de hipersensibilidade tardia depois da readministração, em um intervalo sem droga de 16 semanas a dois anos. Portanto, depois de um intervalo de 16 semanas, não se pode recomendar a readministração. Readministração para espondilite anquilosante: No momento não há dados disponíveis que suportem a readministração, além de até cada oito semanas.

Em estudos clínicos com REMICADE, reações adversas à droga atribuíveis ao tratamento foram observadas em 36% dos pacientes tratados com o placebo e 57% dos pacientes tratados com REMICADE. As reações adversas estão relacionadas na Tabela, segundo classificação sistêmica e freqüência (comum > 1/100, < 1/10; incomum > 1/1.000, < 1/100; rara > 1/10.000, < 1/1.000). A freqüência é baseada na incidência aumentada da reação adversa à droga, em comparação com o placebo, em dados agrupados a partir de estudos clínicos envolvendo 227 pacientes recebendo placebo e 1.421 pacientes recebendo REMICADE (doença de Crohn e artrite reumatóide). A maioria das reações adversas à droga foi de intensidade leve a moderada. As reações adversas mais comumente relatadas referem-se à infusão. As causas mais comuns para a interrupção do tratamento foram as reações relacionadas à infusão: dispnéia, urticária e cefaléia. Tabela — Efeitos indesejáveis em estudos clínicos Distúrbios do mecanismo de defesa Comuns: Infecção viral (p. ex., influenza, infecções por herpes), febre. Incomuns: Abscesso, celulite, monilíase, sepse, comprometimento da cicatrização, infecção bacteriana, tuberculose, infecção fúngica. Raros: Lesão granulomatosa Distúrbios imunológicos Incomuns: Auto-anticorpos, síndrome lupus-like, alterações do complemento. Distúrbios sangüíneos Incomuns: Anemia, leucopenia, linfadenopatia, linfocitose, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia. Distúrbios psiquiátricos- Incomuns: Depressão, confusão, agitação, amnésia, apatia, nervosismo, sonolência, insônia. Distúrbios do sistema nervoso central e periférico Comuns: Cefaléia, vertigem/tontura. Incomuns: Exacerbação da doença desmielinizante sugestiva de esclerose múltipla. Raros: Meningite. Distúrbios da visão e da audição- Incomuns: Conjuntivite, endoftalmite, ceratoconjuntivite. Distúrbios cardiovasculares- Comuns: Rubor Incomuns: Equimoses, hematoma, hipertensão, hipotensão, síncope, petéquias, tromboflebite, bradicardia, palpitação, vasoespasmo, cianose, isquemia periférica, arritmia, piora da insuficiência cardíaca*. Raros: Insuficiência circulatória, taquicardia. Distúrbios do sistema respiratório Comuns: Infecção das vias aéreas superiores, infecção das vias aéreas inferiores (p. ex., bronquite, pneumonia), dispnéia, sinusite. Incomuns: Epistaxe, broncoespasmo, pleuris, reação alérgica do trato respiratório, edema pulmonar. Raros: Derrame pleural. Distúrbios do sistema gastrintestinal Comuns: Náuseas, diarréia, dor abdominal, dispepsia. Incomuns: Obstipação, refluxo gastroesofágico, queilite, diverticulite. Raros: Perfuração intestinal, estenose intestinal, hemorragia gastrintestinal. Distúrbios hepáticos e das vias biliares Comuns: Função hepática alterada. Incomuns: Colecistite. Raros: Hepatite. Distúrbios de pele e anexos- Comuns: Erupção cutânea, prurido, urticária, aumento da sudorese, pele seca. Incomuns: Dermatite fúngica, onicomicose, eczema, seborréia, hordéolo, erupção bolhosa, furunculose, edema periorbitário, hiperceratose, rosácea, verruga, pigmentação/coloração anormal da pele, alopecia. Distúrbios do sistema musculoesquelético Incomuns: Mialgia, artralgia. Distúrbios do sistema urinário Incomuns: Infecção do trato urinário, pielonefrite. Distúrbios do aparelho reprodutor Incomuns: Vaginite. Distúrbios em geral Comuns: Fadiga, dor torácica, reações relacionadas à infusão. Incomuns: Edema, ondas de calor, síndrome de infusão, dor, calafrios/tremores, reações anafiláticas. Distúrbios no local da administração/aplicação Incomuns: Reações no local da injeção. * Relatadas nas primeiras fases dos estudos que avaliaram REMICADE em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva. Relatos de pós-comercialização: Nos relatos espontâneos de pós-comercialização os efeitos adversos sérios mais comuns foram as infecções. Alguns desses casos resultaram em morte. Casos de tuberculose, às vezes fatal, incluindo a tuberculose miliar e a tuberculose de localização extrapulmonar (ver Precauções e advertências) e outras infecções oportunistas, como a pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP), histoplasmose, coccidioidomicose, aspergilose, listeriose e candidíase esofágica, têm sido raramente relatados (< 1/1.000). Além dessas reações, também têm sido raramente relatados casos de doenças desmielinizantes (como a esclerose múltipla e a neurite óptica), síndrome de Guillain-Barré, neuropatias, adormecimento, formigamento, convulsões, pancitopenia, choque anafilático e pneumonite/fibrose intersticial. Reações relacionadas à infusão: Uma reação relacionada à infusão foi definida em estudos clínicos como qualquer evento adverso, que ocorresse durante a infusão ou dentro de uma a duas horas após a infusão. Aproximadamente o dobro da quantidade de pacientes tratados com REMICADE apresentou efeito relacionado à infusão em relação aos pacientes tratados com placebo. Do total de infusões de REMICADE, aproximadamente 3% das infusões foram acompanhadas de sintomas inespecíficos, como febre ou calafrios; < 1% foram acompanhadas de prurido ou urticária; 1% por reações cardiopulmonares (principalmente dor torácica, hipotensão, hipertensão ou dispnéia); e 0,1% por sintomas combinados de prurido/urticária e reações cardiopulmonares. A interrupção do tratamento ocorreu em 1,9% dos pacientes e todos se recuperaram, com ou sem terapia clínica. Efeitos relacionados à infusão foram mais freqüentes durante a primeira infusão (8%) e menos freqüentes nas infusões subseqüentes (segunda 7%; terceira 6% e quarta 4%, etc.). Pacientes que se tornaram positivos para anticorpos contra o infliximabe foram mais suscetíveis (aproximadamente 2-3 vezes) a apresentarem reações relacionadas à infusão do que os pacientes negativos. O uso concomitante de agentes imunossupressores parece reduzir a freqüência de reações relacionadas à infusão. Hipersensibilidade tardia: Em um estudo clínico incluindo 41 pacientes retratados com REMICADE, após um período de dois a quatro anos sem tratamento com REMICADE, 10 pacientes apresentaram efeitos indesejáveis que se manifestaram 3 a 12 dias após a infusão. Em seis desses pacientes os efeitos foram considerados graves. Sinais e sintomas incluíram mialgia e/ou artralgia com febre e/ou erupção cutânea. Alguns pacientes apresentaram também prurido, edema facial, em mãos ou lábios, disfagia, urticária, dor de garganta e/ou cefaléia. Dados clínicos não são adequados para determinar se a ocorrência dessas reações é devido as diferentes formulações administradas a esses pacientes neste estudo. Em todos os casos os sinais e sintomas dos pacientes melhoraram significativamente ou foram eliminados com o tratamento. Os dados são insuficientes em relação à incidência desses eventos após intervalos de um a dois anos sem o uso do medicamento. Esses eventos têm sido observados apenas com pouca freqüência em estudos clínicos e relatos de pós-comercialização nos casos de intervalos entre tratamentos de até um ano. Imunogenicidade: Pacientes que produziram anticorpos contra o infliximabe apresentaram maior predisposição ao desenvolvimento de reação à infusão. Em estudos clínicos usando doses de infliximabe únicas e múltiplas, variando de 1 a 20 mg/kg, foram detectados anticorpos contra o infliximabe em aproximadamente 24% dos pacientes com alguma terapia imunossupressora e em aproximadamente 37% dos pacientes sem terapia imunossupressora. Em pacientes com artrite reumatóide que receberam esquemas recomendados de doses repetidas de metotrexato, aproximadamente 8% desenvolveram anticorpos contra o infliximabe. Em razão de falhas metodológicas, um ensaio negativo não excluiu a presença de anticorpos contra o infliximabe. Alguns pacientes que desenvolveram altos títulos de anticorpos contra o infliximabe mostram evidência de eficácia reduzida. Infecções: Em estudos clínicos, 32% dos pacientes tratados com REMICADE apresentaram infecções, em comparação a 22% dos pacientes tratados com o placebo. Infecções graves, como pneumonia, foram descritas em 5% dos pacientes tratados com REMICADE e com o placebo. Distúrbios linfoproliferativos e malignidades: Casos de linfoma, mieloma e outras malignidades ocorreram em pacientes com doença de Crohn e artrite reumatóide tratados com REMICADE, porém esses achados estavam dentro da variação de incidência esperada descrita na literatura para essas doenças. Não é conhecido se a exposição crônica a REMICADE provoca o desenvolvimento dessas doenças. Insuficiência cardíaca: Em estudo de fase II, para avaliar REMICADE em insuficiência cardíaca congestiva (ICC) moderada a grave, foi observada maior incidência de mortalidade devido ao agravamento da insuficiência cardíaca em pacientes tratados com REMICADE, especialmente naqueles que receberam a dose mais alta de 10 mg/kg. Anticorpos antinucleares (ANA)/Anticorpos anti-DNA dupla-hélice (DNAds): Em estudos clínicos, pacientes tratados com REMICADE positivos para ANA aumentaram de 43% no pré-tratamento para 57% na última avaliação. Anticorpos anti-DNAds desenvolveram-se em aproximadamente 17% dos pacientes tratados com REMICADE. Sinais clínicos compatíveis com a síndrome lupus-like desenvolvem-se raramente. A normalização dos níveis anti-DNAds ocorreu após a interrupção da terapia com REMICADE.

REMICADE está associado a efeitos agudos de infusão e à reação de hipersensibilidade tardia. Estes efeitos diferem no momento do aparecimento. Portanto, todos os pacientes recebendo REMICADE devem ser observados durante, pelo menos, uma a duas horas após a infusão para verificar o aparecimento de efeitos colaterais. Reações agudas de infusão podem se desenvolver imediatamente ou dentro de poucas horas após a infusão e têm maior probabilidade de ocorrer durante a primeira e segunda administrações. Se ocorrerem reações agudas, a infusão deverá ser interrompida imediatamente. Alguns desses efeitos podem ser descritos como anafilaxia. Medicamentos (por exemplo, anti-histamínicos, corticosteróides, adrenalina e/ou paracetamol), equipamentos para respiração artificial e outros materiais apropriados para o tratamento desses efeitos devem estar disponíveis para uso imediato. Os pacientes podem ser previamente tratados com, por exemplo, anti-histamínicos, hidrocortisona e/ou paracetamol para prevenir efeitos leves e transitórios. Anticorpos contra o infliximabe podem se desenvolver em alguns pacientes e podem provocar reações alérgicas graves. Pacientes que não estão recebendo imunossupressores durante o tratamento com REMICADE estão sob maior risco potencial para desenvolvimento desses anticorpos. Esses anticorpos nem sempre podem ser detectados em amostras de soro. Se ocorrerem reações graves, o tratamento sintomático deve ser introduzido e não deverão ser administradas infusões posteriores de REMICADE. Uma reação de hipersensibilidade tardia foi observada em um número significativo de pacientes (25% em um único ensaio clínico) com doença de Crohn retratados com REMICADE depois de um período de dois a quatro anos sem tratamento com REMICADE. Sinais e sintomas incluíram mialgia e/ou artralgia, com febre e/ou erupção cutânea no período de 12 dias após o tratamento. Alguns pacientes também apresentaram prurido, edema facial, edema de mãos ou lábios, disfagia, urticária, dor de garganta e/ou cefaléia. Esses efeitos algumas vezes são descritos como uma reação do tipo doença do soro. Devem-se aconselhar os pacientes a procurar imediatamente o atendimento médico se apresentarem qualquer evento adverso tardio (ver Reações adversas — Hipersensibilidade tardia). Se os pacientes forem retratados após um período prolongado, deverão ser cuidadosamente acompanhados em relação a sinais e sintomas de hipersensibilidade tardia. O fator de necrose tumoral alfa (TNFa) é um mediador inflamatório e modula a resposta imunológica celular. Dados experimentais mostraram que o TNFa é essencial para o combate de infecções intracelulares. Experiência clínica mostrou que a defesa do hospedeiro contra a infecção é comprometida em alguns pacientes tratados com o infliximabe. Deve-se tomar cuidado quando REMICADE for utilizado por pacientes com infecção crônica ou com histórico de infecção recorrente. Infecções oportunistas, incluindo tuberculose e outras infecções como sepse, têm sido relatadas em pacientes tratados com o infliximabe (ver Reações adversas). Os pacientes devem ser avaliados quanto ao risco de tuberculose, incluindo tuberculose latente, antes de iniciar o tratamento com REMICADE. Essa avaliação deve incluir uma anamnese detalhada com o histórico pessoal de tuberculose, ou um possível contato prévio com tuberculose, e de terapia imunossupressora prévia ou atual. Testes de rastreamento apropriados (por exemplo, teste cutâneo de tuberculina e raios-x do pulmão) devem ser realizados em todos os pacientes (deve-se atender às recomendações locais). Os prescritores devem ser lembrados quanto ao risco de falso-negativo no teste cutâneo de tuberculina, especialmente em pacientes gravemente doentes ou imunocomprometidos. Pacientes que manifestaram clinicamente infecções e/ou abscessos devem ser tratados para essas condições antes do tratamento com REMICADE. Se for diagnosticada tuberculose ativa, a terapia com REMICADE não deverá ser iniciada (ver Contra-indicações). Se for iniciado, o tratamento da tuberculose latente deverá ser feito antes de se começar o tratamento com REMICADE. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para infecções, incluindo tuberculose miliar, durante e após o tratamento com REMICADE. A supressão do TNFa também pode mascarar sintomas de infecção, como febre. Os pacientes precisam ser cuidadosamente acompanhados em relação a infecções durante o tratamento com REMICADE. O tratamento com REMICADE deverá ser interrompido se o paciente desenvolver infecção grave ou sepse. Como a eliminação de REMICADE pode levar até seis meses, é importante o acompanhamento cuidadoso do paciente nesse período. A experiência sobre a segurança de procedimentos cirúrgicos em pacientes tratados com REMICADE é limitada. Um paciente que precisar de cirurgia durante o tratamento com REMICADE deve ser cuidadosamente monitorado, quanto a infecções, e cuidados apropriados devem ser tomados. Todos os pacientes deverão ser orientados a procurarem o médico se sinais/sintomas sugestivos de tuberculose (por exemplo, tosse persistente, perda de peso/debilidade e febre baixa) aparecerem durante ou após o tratamento com REMICADE. A deficiência relativa de TNFa provocada pela terapia anti-TNF pode resultar no início de um processo auto-imune em um subgrupo de pacientes geneticamente suscetíveis. Se um paciente desenvolver sintomas sugestivos de síndrome lupus-like depois do tratamento com REMICADE e for positivo para anticorpos anti-DNA dupla-hélice, o tratamento deverá ser descontinuado (ver Reações adversas). O infliximabe e outros agentes que inibem o TNFa têm sido associados com casos raros de neurite óptica, convulsões e início ou exacerbação dos sintomas clínicos e/ou evidência radiográfica de doenças desmielinizantes, incluindo esclerose múltipla (ver Reações adversas). Recomenda-se cuidadosa avaliação risco/benefício ao se prescrever REMICADE a pacientes com história pregressa de doenças desmielinizantes do sistema nervoso central. REMICADE deve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência cardíaca leve (NYHA de classe I/II) (ver Contra-indicações e Reações adversas). Uso durante a gravidez e a lactação: Como REMICADE não apresenta reação cruzada com o TNFa em espécies inferiores, não foram realizados estudos de reprodução em animais. Não se sabe se REMICADE poderá provocar comprometimento fetal, quando administrado a gestantes, ou se afetará a capacidade reprodutiva. REMICADE deverá ser administrado a uma gestante somente se for claramente necessário. Em um estudo de toxicidade conduzido em camundongos, usando um anticorpo análogo ao que inibe seletivamente a atividade funcional do TNFa de camundongos, não foi observada evidência de toxicidade materna, de embriotoxicidade ou teratogenicidade. No entanto, como são necessários seis meses para garantir que REMICADE não esteja mais presente no sangue, recomenda-se que as medidas contraceptivas sejam mantidas durante pelo menos seis meses após o último tratamento com REMICADE. Não se sabe se REMICADE é excretado no leite humano ou absorvido sistemicamente após ingestão de leite pelo lactente. Como muitas substâncias e as imunoglobulinas são excretadas no leite humano e tendo em vista o potencial de REMICADE para reações adversas em lactentes em aleitamento materno, uma decisão deve ser tomada a respeito da interrupção da amamentação durante pelo menos seis meses após o tratamento com REMICADE, considerando-se a importância do medicamento para a mãe. Pacientes idosos: Não foram observadas diferenças importantes na farmacocinética de REMICADE em pacientes idosos (65 a 80 anos) com artrite reumatóide. A farmacocinética de REMICADE em pacientes idosos com doença de Crohn não foi estudada. Não foram realizados estudos em pacientes com doença hepática ou renal. Pacientes pediátricos: A segurança e a eficácia de REMICADE em pacientes com artrite reumatóide juvenil e pacientes pediátricos com doença de Crohn não estão estabelecidas. Foi realizado um estudo da farmacocinética em doença de Crohn pediátrica em pacientes com 11 a 17 anos de idade. Não foram observadas diferenças significativas na farmacocinética de dose única entre pacientes pediátricos e adultos com doença de Crohn. Efeitos sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas: REMICADE tem pouca probabilidade de afetar a capacidade de dirigir ou operar máquinas; no entanto, pacientes com fadiga devem ser alertados para evitar essas atividades.