Laboratórios WYETH-WHITEHALL Ltda.

SIROLIMUS

Solução oral: Substância ativa: Sirolimo. Excipientes: Polissorbato 80, Fosal 50 PG (fosfatidilcolina, ácidos graxos de soja, etanol, monodiglicerídeos, propilenoglicol e palmitato de ascorbila). Cada 1 ml de RAPAMUNE® (sirolimo) contém 1 mg de sirolimo. Drágeas: Substância ativa: Sirolimo. Excipientes: Lactose monoidratada, polietilenoglicol 8.000, estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol 20.000, álcool denaturado, monooleato de glicerila, solução de goma-laca, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, açúcar, água purificada, dióxido de titânio, povidone, cera de carnaúba, fração leve de petróleo desodorizado, metanol e tinta Opaco de vermelha. Cada drágea de RAPAMUNE® (sirolimo) contém 1 mg de sirolimo.

Caixa contendo 1 cartucho com 1 frasco de vidro âmbar de 60 ml; 1 adaptador para frasco; 30 seringas de plástico âmbar descartáveis e tampas; 1 estojo para seringa. Cartucho contendo 60 drágeas.

RAPAMUNE® (sirolimo) é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes transplantados renais. Recomenda-se que RAPAMUNE® (sirolimo) seja usado associado à ciclosporina e aos corticosteróides.

RAPAMUNE® (sirolimo) é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao sirolimo ou a qualquer um de seus excipientes.

Recomenda-se que RAPAMUNE® (sirolimo) Solução oral e RAPAMUNE® (sirolimo) Drágeas sejam utilizados em RAPAMUNE® (sirolimo) associação a ciclosporina e corticosteróides. RAPAMUNE® (sirolimo) deve ser administrado por via oral uma vez por dia. A dose inicial de RAPAMUNE® (sirolimo) deve ser administrada assim que possível após o transplante. Em receptores transplantados de novo, deve-se administrar uma dose de ataque igual a 3 vezes a dose de manutenção. Recomenda-se a dose diária de manutenção de 2 mg para pacientes transplantados renais, com dose de ataque de 6 mg. Apesar de a dose diária de manutenção de 5 mg, com dose de ataque de 15 mg, ter sido utilizada nos estudos clínicos e ter se mostrado segura e eficaz, não foi possível estabelecer nenhuma vantagem de eficácia em relação à dose de 2 mg em pacientes transplantados renais. Os pacientes que receberam 2 mg/dia de RAPAMUNE® (sirolimo) apresentaram um perfil de segurança global superior ao de pacientes tratados com 5 mg/dia. Uma dose de manutenção de 5 mg por dia mostrou ser mais eficaz na redução da taxa de rejeição aguda, particularmente em pacientes de alto risco. Portanto, nas populações de pacientes com um alto risco de rejeição (por exemplo, pacientes negros), uma dose de manutenção de 5 mg por dia deve ser considerada, junto com uma dose de ataque de 15 mg. Outras populações de pacientes consideradas como de alto risco incluem pacientes que tiveram um transplante prévio e pacientes com um alto painel de anticorpos reativos [PRA]. Para minimizar a variabilidade da exposição a RAPAMUNE® (sirolimo) esse medicamento deve ser tomado regularmente com ou sem alimentos. O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo de RAPAMUNE® (sirolimo) mediado pela isoenzima CYP3A4 e não deve ser ingerido junto com o medicamento ou utilizado para sua diluição. Recomenda-se que o sirolimo seja administrado 4 horas após a administração da ciclosporina solução oral (modificada) e/ou ciclosporina cápsulas (modificada). Ajustes de dose: A dose inicial em pacientes com 13 anos ou mais e com menos de 40 kg de peso deve ser ajustada, com base na área de superfície corpórea, para 1 mg/m2/dia. A dose de ataque deve ser de 3 mg/m2. Recomenda-se que a dose de manutenção de RAPAMUNE® (sirolimo) seja reduzida em aproximadamente 1/3 em pacientes com insuficiência hepática. Não é necessário modificar a dose de ataque de RAPAMUNE® (sirolimo). A dose não precisa de ajuste devido a insuficiência renal. Monitorização da concentração sangüínea: Não é necessária a monitorização de rotina dos níveis terapêuticos do medicamento. Os níveis sangüíneos do sirolimo devem ser monitorizados em pacientes pediátricos, em pacientes com insuficiência hepática, durante a administração concomitante de potentes indutores e inibidores da CYP3A4 e/ou se a dose da ciclosporina foi reduzida consideravelmente ou descontinuada. Em estudos clínicos controlados com a ciclosporina concomitante, os níveis mínimos médios do sirolimo no sangue total, determinado por imunoensaio, foram de 9 ng/ml (intervalo de 4,5-14 ng/ml [10° a 90° percentis]) para o grupo de tratamento com 2 mg/dia e de 17 ng/ml (intervalo de 10 -28 ng/ml [10° a 90° percentis]) para a dose de 5 mg/dia. Os resultados de outros ensaios podem diferir dos encontrados no imunoensaio. Em média, os métodos cromatográficos (HPLC, UV ou LC/MS/MS) produziram resultados aproximadamente 20% menores do que os do imunoensaio para determinações da concentração no sangue total. Devem ser feitos ajustes para o intervalo pretendido de acordo com o ensaio utilizado para determinar as concentrações mínimas do sirolimo. Portanto, as concentrações encontradas na literatura publicada e em um paciente em particular, utilizando os métodos atuais, devem ser comparadas com conhecimento detalhado dos métodos de ensaio utilizados. Orientações para diluição e administração de RAPAMUNE® (sirolimo) Solução oral: Frascos: A seringa âmbar para administração oral deve ser utilizada para retirar a quantidade prescrita de RAPAMUNE® (sirolimo) Solução oral do frasco. Transferir a quantidade correta de RAPAMUNE® (sirolimo) da seringa para um copo de vidro ou plástico com, pelo menos, 60 ml (1/4 de copo) de água ou suco de laranja. Não se deve utilizar nenhum outro líquido, incluindo suco de pomelo (grapefruit) para diluição. Agitar bem e beber de uma só vez. Encher novamente o copo com quantidade adicional (mínimo de 120 ml [1/2 copo]) de água ou suco de laranja, agitar bem e beber de uma só vez. Manuseio e descarte: Como RAPAMUNE® (sirolimo) não é absorvido pela pele, não existem precauções específicas. No entanto, se ocorrer contato direto com a pele ou as membranas mucosas, lavar completamente com sabão e água; lavar os olhos com água corrente. RAPAMUNE® (sirolimo) Solução oral em frascos pode ficar levemente turvo quando refrigerado. Se ocorrer turvação, deixar o produto em temperatura ambiente e agitar delicadamente até o desaparecimento da turvação. A presença dessa turvação não compromete a qualidade do produto.

RAPAMUNE® (sirolimo) Solução oral: Determinou-se a incidência de reações adversas em dois estudos randomizados, duplo-cegos, multicêntricos e controlados em que 499 pacientes transplantados renais receberam RAPAMUNE® (sirolimo) Solução oral 2 mg/dia, 477 receberam RAPAMUNE® (sirolimo) Solução oral 5 mg/dia, 160 receberam azatioprina e 124 receberam placebo. Todos os pacientes foram tratados com a ciclosporina e corticosteróides. Os dados (>= 12 meses após o transplante) apresentados na Tabela 11 mostram as reações adversas ocorridas em qualquer grupo de tratamento com incidência >= 20%. As reações adversas específicas associadas à administração de RAPAMUNE® (sirolimo) Solução oral ocorreram em uma freqüência significantemente mais alta do que no grupo controle respectivo. Para RAPAMUNE® (sirolimo) Solução oral 2 mg/dia e 5 mg/dia, os efeitos incluiram hipercolesterolemia, hiperlipemia, hipertensão e erupções cutâneas; para RAPAMUNE® (sirolimo) Solução oral 2 mg/dia: acne e RAPAMUNE® (sirolimo) Solução oral 5 mg/dia: anemia, artralgia, diarréia, hipocalemia e trombocitopenia. As elevações de triglicerídeos e colesterol e diminuições de plaquetas e hemoglobina ocorreram de modo relacionado à dose em pacientes tratados com RAPAMUNE® (sirolimo). Os pacientes mantidos com RAPAMUNE® (sirolimo) Solução oral 5 mg/dia, em comparação aos tratados com RAPAMUNE® (sirolimo) Solução oral 2 mg/dia, demonstraram aumento da incidência das seguintes reações adversas: anemia, leucopenia, trombocitopenia, hipocalemia, hiperlipemia, febre e diarréia.

Gerais: RAPAMUNE® (sirolimo) é exclusivamente indicado para administração oral. Ocorreu linfocele, uma conhecida complicação cirúrgica do transplante renal, com freqüência significantemente maior e de maneira relacionada a dose nos pacientes tratados com RAPAMUNE® (sirolimo) Deve-se avaliar condutas pós-operatórias adequadas para minimizar essa complicação. Lipídios: O uso de RAPAMUNE® (sirolimo) em pacientes transplantados renais foi associado a aumentos de colesterol e triglicerídeos séricos que podem necessitar de tratamento. Nos estudos clínicos de Fase III, em pacientes transplantados renais de novo que começaram o estudo com nível sérico normal de colesterol total de jejum (colesterol sérico de jejum < 200 mg/dl), houve maior incidência de hipercolesterolemia (colesterol sérico de jejum > 240 mg/dl) em pacientes que receberam RAPAMUNE® (sirolimo) 2 mg e RAPAMUNE® (sirolimo) 5 mg em comparação a controles com azatioprina e placebo. Nos estudos clínicos de Fase III, em pacientes transplantados renais de novo que começaram o estudo com nível sérico normal de triglicerídeos totais de jejum (triglicerídeos séricos de jejum < 200 mg/dl), houve maior incidência de hipertrigliceridemia (triglicerídeos séricos de jejum > 500 mg/dl) em pacientes que receberam RAPAMUNE® (sirolimo) 2 mg e RAPAMUNE® (sirolimo) 5 mg em comparação a controles com azatioprina e placebo. Foi necessário tratar hipercolesterolemia com hipolipemiantes em 42% a 52% dos pacientes admitidos nos grupos com RAPAMUNE® (sirolimo) em comparação a 16% dos pacientes do grupo com placebo e 22% dos que participaram do grupo com a azatioprina. Os pacientes transplantados renais apresentaram maior prevalência de hiperlipidemia clinicamente significante. Portanto, a razão risco/benefício deve ser criteriosamente avaliada em pacientes com hiperlipidemia estabelecida antes do início do esquema imunossupresor que inclui RAPAMUNE® (sirolimo). Todos os pacientes tratados com RAPAMUNE® (sirolimo) devem ser monitorizados quanto à hiperlipidemia por meio de exames laboratoriais e, em caso positivo, devem-se iniciar outras intervenções, como modificação da dieta, prática de exercícios e uso de hipolipemiantes. No pequeno número de pacientes estudados, a administração concomitante de RAPAMUNE® (sirolimo) e inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos é, aparentemente, bem tolerada. No entanto, todos os pacientes tratados concomitantemente a RAPAMUNE® (sirolimo), ciclosporina e inibidor da HMG-CoA redutase devem ser monitorizados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise. Função renal: Observou-se que pacientes tratados com a ciclosporina RAPAMUNE® (sirolimo) apresentam níveis mais altos de creatinina sérica e taxas de filtração glomerular mais baixas do que pacientes tratados com a ciclosporina e controles com placebo ou azatioprina. A função renal deve ser monitorizada durante a administração de esquemas imunossupressores de manutenção que incluem RAPAMUNE® (sirolimo) em associação à ciclosporina, devendo-se considerar a realização de ajuste conveniente do esquema de imunossupressão em pacientes com níveis elevados de creatinina sérica. Deve-se ter cuidado ao utilizar agentes (p. ex., aminoglicosídeos e anfotericina B) que reconhecidamente comprometem a função renal. Profilaxia antimicrobiana: Relataram-se casos de pneumonia por Pnemocystis carinii em pacientes que não receberam profilaxia antimicrobiana. Portanto, deve-se administrar profilaxia contra pneumonia por Pneumocystis carinii durante 1 ano após o transplante. Recomenda-se profilaxia contra citomegalovírus (CMV) durante 3 meses após o transplante, particularmente em pacientes com risco aumentado de doença por CMV.