União Química Farmacêutica Nacional S.A

FLUMAZENIL

Antídotos e antagonistas

Solução injetável: Cada ampola de 5 ml contém: Flumazenil 0,50 mg. Veículo: Edetato dissódico, ácido acético, cloreto de sódio, hidróxido de sódio, metilparabeno, propilparabeno, água para injeção.

Solução injetável: Caixa com 5 ampolas de 5 ml.

O flumazenil é indicado para a reversão completa ou parcial dos efeitos sedativos centrais dos benzodiazepínicos. É usado em unidades de terapia intensiva, em casos onde a anestesia geral foi induzida e/ou mantida com benzodiazepínicos. Reversão da sedação produzida com benzodiazepínicos para diagnóstico e para procedimentos terapêuticos de curta duração em pacientes hospitalizados e de ambulatório (por exemplo, broncoscopia, cardioversão, endoscopia, cateterismo cardíaco, procedimentos cirúrgicos urológicos, ortopédicos e procedimentos dentais). Para diagnóstico e tratamento da superdosagem com benzodiazepínicos. Determinar nos casos de inconsciência de causa desconhecida se a droga envolvida é uma benzodiazepina. Para neutralizar, especificamente, os efeitos exercidos sobre o sistema nervoso central por doses excessivas de benzodiazepínicos (restabelecimento da respiração espontânea e da consciência a fim de promover a programação da extubação).

O flumazenil é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade aos componentes da fórmula ou aos benzodiazepínicos, em pacientes que tenham recebido benzodiazepínicos para controle de uma condição potencialmente fatal (por exemplo, controle da pressão intracraniana ou controle de estado epiléptico) e em pacientes que apresentem sinais graves de superdosagem com antidepressivos cíclicos. Pacientes com traumatismo craniano severo e/ou pressão intracraniana instável, tratados com flumazenil para reverter os efeitos dos benzodiazepínicos, poderão desenvolver um aumento da pressão intracraniana.

O flumazenil é indicado apenas para uso endovenoso. É compatível com dextrose a 5% em água, Ringer lactato e solução salina 0,9%. Se o flumazenil é retirado para uma seringa ou misturado com qualquer uma dessas soluções, ele deve ser descartado após 24 horas. Para garantir a esterilidade, o flumazenil deve ser mantido no recipiente até o momento do uso. Assim como todos os produtos parenterais, o flumazenil deve ser visualmente inspecionado para verificar a presença de partículas ou descoloração antes da administração, de acordo com o permitido pela solução e pelo recipiente. Para minimizar a ocorrência de dor no local da injeção, o flumazenil deve ser administrado através de uma infusão endovenosa de fluxo livre em um vaso de grande calibre. Reversão da sedação ou da anestesia geral: Para a reversão do efeito sedativo dos benzodiazepínicos administrados para sedação ou anestesia geral, a dose inicial recomendada de flumazenil é de 0,2 mg (2 ml) administrada por via endovenosa durante 15 segundos. Se o nível de consciência desejado não for obtido após 60 segundos, outra dose de 0,1 mg pode ser administrada e repetida em intervalos de 60 segundos, onde necessário, até dose máxima total de 1 mg (10 ml). A dose usual é de 0,3 a 0,6 mg. A dose deve ser individualizada com base na resposta do paciente. Caso ocorra ressedação, doses adicionais podem ser administradas em intervalos de 20 minutos, conforme necessário. Para tratamento adicional, não mais que 1 mg (dado como 0,2 mg/min) deve ser administrado de uma única vez, e não mais que 3 mg deve ser administrado no espaço de uma hora. Recomenda-se que o flumazenil seja administrado em uma série de pequenas injeções, conforme descrito (não em uma única injeção), para permitir ao médico o controle da reversão da sedação pelo nível de consciência desejado e para minimizar a possibilidade de efeitos adversos. Em casos de surgimento de sintomas de retirada deve-se administrar diazepam ou midazolam por via endovenosa lentamente. Em unidade de terapia intensiva ou abordagem de inconsciência de causa desconhecida: Recomenda-se uma dose inicial de 0,3 mg administrada por via endovenosa. Se o nível de consciência desejado não for obtido após uma espera de 60 segundos, uma dose adicional pode ser administrada até o paciente ficar desperto ou até uma dose total máxima de 2 mg. Se a sonolência retornar, a infusão de 0,1-0,4 mg/hora tem se mostrado útil. A velocidade de infusão deve ser ajustada individualmente até o nível de despertar desejado. Caso não haja uma melhora significativa no estado de consciência e na função respiratória, deve-se considerar a possibilidade de uma etiologia não-benzodiazepínica. Em unidades de tratamento intensivo não foram observados sintomas de retirada, quando flumazenil foi administrado lentamente em pacientes tratados por várias semanas com elevadas doses de benzodiazepínicos. Se ocorrerem sintomas inesperados, deve-se titular cuidadosamente diazepam ou midazolam, de acordo com a resposta do paciente. Crianças menores que um ano de idade: Para a reversão da sedação consciente induzida por benzodiazepínicos em crianças menores que um ano de idade, a dose inicial recomendada é de 0,01 mg/kg (até 0,02 mg), com administração endovenosa em 15 minutos. Caso o grau de consciência não seja obtido após 45 segundos, nova dose de 0,01 mg/kg (até 0,02 mg) pode ser administrada e repetida em intervalos de 60 segundos (até no máximo quatro vezes ou mais) ou até dose total máxima de 0,05 mg/kg, ou 1 mg, aquela que for menor. A dose deve ser individualizada baseada na resposta do paciente.

Têm ocorrido mortes em pacientes que receberam flumazenil em uma variedade de situações clínicas. A maioria das mortes ocorreu em pacientes com doenças básicas graves, ou em pacientes que tenham ingerido grandes doses de drogas não-benzodiazepínicas (normalmente antidepressivos cíclicos) como parte de uma superdosagem. Reações adversas graves têm ocorrido em todas as situações clínicas, sendo que as convulsões são as reações adversas graves mais comumente reportadas. A administração de flumazenil tem sido associada com o início de convulsões em pacientes que estão utilizando benzodiazepínicos para controlar as convulsões, que são fisicamente dependentes de benzodiazepínicos, ou que tenham ingerido grande quantidade de outras drogas. As reações adversas a seguir são consideradas estarem relacionadas à administração do flumazenil, tanto sozinho como para reverter os efeitos dos benzodiazepínicos. As reações adversas mais freqüentemente associadas ao flumazenil sozinho são limitadas à tontura, dor no local da injeção, sudorese, cefaléia e visão anormal ou borrada (3% a 9%). Sistema cardiovascular: Vasodilatação cutânea (sudorese, rubor, rubor quente). Sistema digestivo: Náusea e vômito (11%). Sistema nervoso: Agitação (ansiedade, nervosismo, boca seca, tremor, palpitações, insônia, dispnéia, hiperventilação), tontura (vertigem, ataxia) (10%), instabilidade emocional (choro anormal, despersonalização, euforia, aumento no volume de lágrimas, depressão, disforia, paranóia). Sentidos especiais: Visão anormal (campo visual anormal, diplopia), parestesia (sensação anormal, hipoestesia). Outras: Fadiga (astenia, mal-estar), cefaléia, dor no local da injeção, reação no local da injeção (tromboflebite, anormalidade dermatológica, erupção cutânea). Todas as reações adversas ocorreram em 1% a 3% dos casos, com exceção dos assinalados diferentemente. Os seguintes efeitos adversos foram observados infreqüentemente (menos que 1%) nos estudos clínicos, mas julgam-se provavelmente associados à administração do flumazenil e/ou reversão dos efeitos benzodiazepínicos: Sistema nervoso: Confusão (dificuldade de concentração, delírio), convulsões, sonolência (estupor). Sentidos especiais: Audição anormal (enfraquecimento temporário da audição, hiperacusia, zumbido). As reações a seguir ocorreram com freqüência menor que 1% nos estudos clínicos. Sua relação com a administração de flumazenil é desconhecida, mas foram incluídas nos alertas para os médicos. Sistema cardiovascular: Arritmia (extra-sístole atrial, nodal, ventricular), bradicardia, taquicardia, hipertensão, dor no peito. Sistema digestivo: Soluços. Sistema nervoso: Desordem na fala (disfonia, língua grossa). Há casos de ataque de pânico com o uso de flumazenil em pacientes com história de síndrome do pânico. Há relatos de crises convulsivas em pacientes epilépticos ou com severo prejuízo da função hepática, particularmente após longo período de tratamento com benzodiazepínicos, ou em casos de intoxicação mista. Outras: Rigidez e tremores.

Gerais: A reversão dos efeitos dos benzodiazepínicos pode ser associada com o início de convulsões em certas populações de alto risco. Os possíveis fatores de risco para convulsões incluem retirada concomitante de droga hipnótico-sedativa, terapia recente com doses repetidas de benzodiazepínicos parenterais, espasmos mioclônicos ou atividades convulsivas antes da administração do flumazenil em casos de superdosagem ou envenenamento concomitante com antidepressivos cíclicos. O flumazenil não é recomendado em casos de envenenamento grave com antidepressivos cíclicos, identificados por anormalidades motoras (espasmo muscular, rigidez, convulsão focal), arritmia (QRS largo, arritmia ventricular, bloqueio cardíaco), sinais anticolinérgicos (midríase, mucosa seca, hipoperistaltismo) e colapso cardiovascular. Nesses casos o flumazenil deve ser suspenso e o paciente deve ser mantido sedado (com suporte ventilatório e circulatório, se necessário) até que os sinais da toxicidade antidepressiva estejam amenizados. O tratamento com flumazenil não possui benefício conhecido em pacientes seriamente intoxicados com várias drogas, além da reversão da sedação. Não deve ser usado nos casos onde é comum a ocorrência de convulsões (de qualquer etiologia). A maioria das convulsões associadas à administração do flumazenil necessita de tratamento e têm sido bem controladas com benzodiazepínicos, fenitoína e barbituratos. Devido à presença de flumazenil, doses maiores que as usuais dos benzodiazepínicos podem ser requeridas. Pacientes que receberem flumazenil para a reversão dos efeitos benzodiazepínicos (após sedação ou anestesia geral) devem ser monitorados em relação à ressedação, depressão respiratória ou outros efeitos residuais benzodiazepínicos, por um período apropriado (até 120 minutos) de acordo com a dose e a duração do efeito do benzodiazepínico utilizado. Essa recomendação se deve ao fato do flumazenil não ter sido estabelecido como um tratamento efetivo para hipoventilação causada pela administração de benzodiazepínicos. A disponibilidade do flumazenil não diminui a necessidade de rápida detecção da hipoventilação e a habilidade para intervir efetivamente no restabelecimento das vias aéreas e no estabelecimento de ventilação assistida. O uso de flumazenil não substitui um período adequado de observação pós-procedimento. Casos de superdosagem devem sempre ser monitorados em relação à ressedação, até o paciente estar estável e a ressedação ser improvável. A ressedação é menos comum em casos onde o flumazenil é administrado para reverter doses pequenas de benzodiazepínicos de ação curta (< 10 mg de midazolam). É mais comum em casos onde doses grandes ou doses cumulativas de um benzodiazepínico foram administradas durante um procedimento longo associado a agentes bloqueadores neuromusculares e agentes anestésicos múltiplos. Profunda ressedação foi observada em 1% a 3% dos pacientes em estudos clínicos. Em situações clínicas onde a ressedação deve ser prevenida, o médico pode desejar repetir a dose inicial (até 1 mg de flumazenil dado a 0,2 mg/min) após 30 minutos e, possivelmente, após 60 minutos. Esse esquema de doses, apesar de não terem sido realizados estudos clínicos, foi eficaz na prevenção da ressedação em estudos farmacológicos em pacientes voluntários. Injeções rápidas de FLUMAZEN devem ser evitadas em pacientes expostos a altas doses e/ou por longos períodos aos benzodiazepínicos, até uma semana antes do uso de flumazenil, pois pode ocorrer síndrome da retirada, incluindo agitação, ansiedade, instabilidade emocional, leve confusão e distorções sensoriais. Uso em unidades de terapia intensiva: O flumazenil deve ser usado com cautela em unidades de terapia intensiva devido ao maior risco do não reconhecimento da dependência de benzodiazepínicos nesses lugares. O flumazenil pode produzir convulsões em pacientes fisicamente dependentes de benzodiazepínicos. A administração de flumazenil para diagnosticar a sedação induzida por benzodiazepínicos na unidade de terapia intensiva não é recomendada devido ao risco de efeitos adversos, conforme descrito acima. Além disso, a importância prognóstica da ausência de resposta do paciente ao flumazenil em casos passíveis de confusão, com desordens metabólicas, ferimentos traumáticos, outras drogas além de benzodiazepínicos, ou qualquer outra razão não associada com ligação aos receptores benzodiazepínicos não é conhecida. Uso em superdosagem: O flumazenil deve ser um adjuvante e não um substituto de um controle adequado das vias respiratórias, de respiração assistida, de acesso e suporte circulatório, de descontaminação interna por lavagem e carvão e de avaliação clínica adequada. Medidas adequadas devem ser instituídas para garantir as vias respiratórias, ventilação e acesso endovenoso antes da administração do flumazenil. O paciente pode tentar retirar o tubo endotraqueal e/ou as linhas endovenosas como resultado de confusão e agitação após acordar. Traumatismo craniano: O flumazenil deve ser usado com cautela em pacientes com traumatismo craniano, uma vez que estes podem precipitar convulsões ou alterar o fluxo sangüíneo cerebral em pacientes que recebem benzodiazepínicos. O flumazenil deve ser usado somente por profissionais treinados no controle dessas complicações, caso elas ocorram. Uso com agente bloqueador neuromuscular: O flumazenil não deve ser usado até que os efeitos do agente bloqueador neuromuscular tenham sido completamente revertidos. Uso em pacientes psiquiátricos: O flumazenil tem sido relacionado a ataques da síndrome do pânico em pacientes com história de desordens do pânico. Dor da injeção: Para minimizar a ocorrência de dor ou inflamação no local da injeção, o flumazenil deve ser administrado através de infusão endovenosa de fluxo livre em vaso de grande calibre. Irritação local pode ocorrer após extravasamento nos tecidos perivasculares. Uso em doenças respiratórias: O tratamento inicial de pacientes com doenças pulmonares graves, que apresentam depressão respiratória grave devido a benzodiazepínicos, deve ser de suporte ventilatório apropriado antes da administração de flumazenil. Uso em doenças cardiovasculares: Quando o flumazenil é administrado em pacientes cardíacos, em uma razão de 0,1 mg/min em um total de doses menor do que 0,5 mg, para reverter os benzodiazepínicos não ocorre aumento do débito cardíaco. O flumazenil sozinho não tem efeitos significantes nos parâmetros cardiovasculares, quando administrado em pacientes com doença cardíaca isquêmica estabilizada. Uso em doenças hepáticas: A depuração de flumazenil é reduzida em 40% a 60% do normal em pacientes com doença hepática leve ou moderada e em 25% do normal em pacientes com disfunção hepática severa. Quando a dose de flumazenil usada para a reversão inicial dos efeitos benzodiazepínicos não é alterada, a repetição da dose em doenças hepáticas deve ser reduzida em tamanho ou freqüência. Uso em pacientes dependentes de drogas ou álcool: O flumazenil deve ser usado com cautela em pacientes alcoólatras, ou dependentes de outras drogas, devido ao aumento da freqüência da tolerância e da dependência aos benzodiazepínicos observadas nesses pacientes. Ao utilizar o flumazenil, o profissional que assiste o paciente deve considerar a possibilidade de ocorrer síndrome de abstinência dose-dependente em pacientes com dependência física estabelecida de benzodiazepínicos e pode complicar o controle da síndrome de abstinência de álcool, barbitúricos e sedativos de tolerância cruzada. Os médicos devem discutir com seus pacientes, tanto antes da cirurgia como após a recuperação, que apesar de o paciente poder se sentir alerta durante a recuperação, os efeitos do benzodiazepínico podem voltar. Como resultado, o paciente deve ser orientado, preferencialmente por escrito, que sua memória e seu julgamento podem estar alterados e especificamente advertido a não desenvolver nenhuma atividade que necessite de atenção e a não operar máquinas perigosas ou veículos motorizados, pelo menos nas 18 a 24 horas após a recuperação, até ter certeza de que não há nenhum efeito sedativo residual do benzodiazepínico. O paciente também deve ser advertido a não ingerir álcool ou medicamentos de venda sem prescrição médica nas 18 a 24 horas após a administração de flumazenil, ou se os efeitos do benzodiazepínico persistirem. Gravidez: Não existem estudos adequados sobre o uso de flumazenil em mulheres grávidas e, portanto, só deve ser usado nesses casos se os benefícios justificarem os possíveis riscos ao feto. O uso do flumazenil para reverter os efeitos dos benzodiazepínicos administrados durante o parto não é recomendado devido ao desconhecimento dos efeitos da droga no recém-nascido. Amamentação: A administração de flumazenil em mulheres que estão amamentando deve ser feita com cautela, uma vez que não se sabe se o flumazenil é excretado no leite materno. Pediatria: O flumazenil deve ser usado com cautela em crianças menores de um ano (mesmo para a reversão da sedação, controle da superdosagem ou ressuscitação do recém-nascido).