Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

APREPITANTE

Antieméticos

Ingrediente ativo: Cada cápsula de EMEND® (Aprepitante, MSD) para administração oral contém 80 mg ou 125 mg de aprepitante. Ingredientes inativos: Cada cápsula de EMEND® (Aprepitante, MSD) contém os seguintes ingredientes inativos: sacarose, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose e laurilsulfato de sódio. Os excipientes da cápsula são gelatina e dióxido de titânio e a cápsula de 125 mg também contém óxido férrico vermelho e óxido férrico amarelo.

EMEND® (Aprepitante, MSD) é apresentado em caixas com 3 cápsulas, sendo uma de 125 mg e duas de 80 mg.

EMEND® (Aprepitante, MSD), em associação com outros antieméticos, é indicado para a prevenção de náuseas e vômitos agudos e tardios associados a ciclos iniciais e repetidos de quimioterapia antineoplásica altamente emetogênica, incluindo cisplatina em dose elevada.

EMEND® (Aprepitante, MSD) é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto. EMEND® (Aprepitante, MSD) não deve ser administrado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. A inibição da isoenzima 3A4 do citocromo P-450 (CYP3A4) pelo aprepitante pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que pode causar reações graves ou potencialmente fatais (ver Interações medicamentosas).

EMEND® (Aprepitante, MSD) é administrado por 3 dias como parte de um esquema que inclui um corticosteróide e um antagonista da 5-HT3. A dose recomendada de EMEND® (Aprepitante, MSD) é de 125 mg por via oral (VO) 1 hora antes da quimioterapia (1º dia) e 80 mg/dia na manhã do 2º e do 3º dia. Nos estudos clínicos, foi utilizado o seguinte esquema:

O perfil de segurança geral do aprepitante foi avaliado em cerca de 3.300 indivíduos. Em 2 estudos clínicos bem-controlados em pacientes tratados com quimioterapia antineoplásica altamente emetogênica, 544 pacientes foram tratados com aprepitante no 1º ciclo da quimioterapia, dos quais 413 continuaram a participar durante a extensão com ciclos múltiplos por até 6 ciclos de quimioterapia. EMEND® (Aprepitante, MSD) foi administrado com ondansetron e dexametasona (esquema com aprepitante) e, em geral, foi bem tolerado. A maioria das experiências adversas relatadas nesses estudos clínicos foi descrita como de intensidade leve a moderada. No 1º ciclo foram relatadas experiências adversas clínicas relacionadas ao medicamento por aproximadamente 17% dos pacientes tratados com o esquema com aprepitante em comparação com cerca de 13% dos que receberam a terapia-padrão. O aprepitante foi descontinuado em conseqüência de experiências adversas clínicas relacionadas ao medicamento por 0,6% dos pacientes tratados com o esquema com aprepitante em comparação com 0,4% dos que receberam a terapia padrão. As experiências adversas relacionadas ao medicamento mais comumente observadas em pacientes tratados com o esquema com aprepitante foram: soluços (4,6%), astenia/fadiga (2,9%), ALT elevada (2,8%), constipação (2,2%), cefaléia (2,2%) e anorexia (2,0%). As seguintes experiências adversas relacionadas ao medicamento foram observadas em pacientes tratados com o esquema com aprepitante a uma incidência maior do que a verificada nos indivíduos que receberam a terapia padrão: comum (> 1/100, < 1/10) e incomum (> 1/1.000, < 1/100). Distúrbios do sistema linfático e sangüíneos: Incomum: anemia. Distúrbios metabólicos e nutricionais: Comum: anorexia; incomum: ganho de peso. Distúrbios psiquiátricos: Incomum: desorientação, euforia. Distúrbios do sistema nervoso: Comum: cefaléia; incomum: tontura, alteração dos sonhos. Distúrbios oculares: Incomum: conjuntivite. Distúrbios do ouvido e labirinto: Incomum: zumbido. Distúrbios cardíacos: Incomum: bradicardia. Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: Comum: soluços; incomum: faringite, espirro. Distúrbios gastrintestinais: Comum: constipação, diarréia, dispepsia; incomum: náusea, refluxo ácido, disgeusia, desconforto epigástrico, obstipação, doença do refluxo gastroesofágico, úlcera duodenal perfurada, vômitos. Distúrbios dos tecidos cutâneo e subcutâneo: Incomum: erupções cutâneas, acne, fotossensibilidade. Distúrbios renais e urinários: Incomum: poliúria. Distúrbios gerais e condições no local da administração: Comum: astenia/fadiga; incomum: dor abdominal, edema, rubor. Exames: Comum: ALT elevada, AST elevada; incomum: fosfatase alcalina elevada, hiperglicemia, hematúria microscópica, hiponatremia. O perfil de experiências adversas na extensão com ciclos múltiplos por até 6 ciclos de quimioterapia foi, em geral, semelhante ao observado no 1º ciclo. Em outros estudos clínicos, foram relatados casos isolados de experiências adversas graves. Foi relatada síndrome de Stevens-Johnson em um paciente que recebia aprepitante junto a quimioterapia antineoplásica em um outro estudo de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ). Foram relatados angioedema e urticária em um paciente tratado com aprepitante em um estudo não-NVIQ.

EMEND® (Aprepitante, MSD) deve ser usado com cautela em pacientes tratados concomitantemente com medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A4; alguns agentes quimioterápicos são metabolizados pela CYP3A4 (ver Interações medicamentosas). A inibição da CYP3A4 pelo aprepitante pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos concomitantes (ver Interações medicamentosas). A administração concomitante de EMEND® (Aprepitante, MSD) com warfarina resulta na diminuição do tempo de protrombina, expresso como INR (razão normalizada internacional). Em pacientes sob tratamento crônico com a warfarina, o tempo de protrombina (INR) deve ser atentamente monitorado para estabelecer e manter a dose necessária de warfarina após o término do esquema de 3 dias com EMEND® (Aprepitante, MSD) em cada ciclo de quimioterapia (ver Interações medicamentosas). A eficácia dos contraceptivos orais durante a administração crônica de EMEND® (Aprepitante, MSD) pode ser reduzida. Embora o esquema de 3 dias com EMEND® (Aprepitante, MSD) administrado concomitantemente com contraceptivos orais ainda não tenha sido estudado, um método contraceptivo alternativo ou adicional (de back-up) deve ser usado (ver Interações medicamentosas). Gravidez: Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. EMEND® (Aprepitante, MSD) deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o possível risco para a mãe e o feto. Nutrizes: O aprepitante é excretado no leite de ratas em fase de amamentação. Não se sabe se esse fármaco é excretado no leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite humano e em razão dos possíveis efeitos adversos de EMEND® (Aprepitante, MSD) em crianças lactentes, a decisão entre parar a amamentação ou descontinuar a administração do medicamento deve ser tomada levando-se em conta a importância do uso do medicamento para a mãe. Uso pediátrico: Ainda não foram estabelecidas a segurança e a eficácia de EMEND® (Aprepitante, MSD) em pacientes pediátricos. Uso em idosos: Em estudos clínicos, a eficácia e a segurança de EMEND® (Aprepitante, MSD) em idosos (65 anos de idade) foram equivalentes às observadas em pacientes mais jovens (< 65 anos); portanto, não é necessário ajustar a dose para pacientes idosos. Interações medicamentosas: O aprepitante é um substrato, um inibidor moderado e um indutor da CYP3A4, além de ser também indutor da CYP2C9. Efeito do aprepitante sobre a farmacocinética de outros medicamentos: Por ser um inibidor moderado da CYP3A4, o aprepitante pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos que são metabolizados por essa isoenzima, caso eles sejam administrados concomitantemente. EMEND® (Aprepitante, MSD) não deve ser administrado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. A inibição da CYP3A4 pelo aprepitante pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que pode causar reações graves ou potencialmente fatais (ver Contra-indicações). Demonstrou-se que o aprepitante induz o metabolismo da S(-)warfarina e da tolbutamida, as quais são metabolizadas pela CYP2C9. A administração concomitante de EMEND® (Aprepitante, MSD) com esses fármacos ou outros que são sabidamente metabolizados pela CYP2C9, tais como a fenitoína, pode resultar em diminuição das concentrações plasmáticas desses fármacos. É improvável que ocorra interação de EMEND® (Aprepitante, MSD) com fármacos que são substratos para o transportador da glicoproteína P, conforme demonstrado pela ausência de interação de EMEND® (Aprepitante, MSD) com a digoxina em um estudo clínico de interações medicamentosas. Antagonistas da 5-HT3: Em estudos clínicos de interações medicamentosas, o aprepitante não apresentou efeitos clinicamente importantes sobre a farmacocinética do ondansetron ou do granisetron. Corticosteróides: Dexametasona: Os esquemas de 125 mg de EMEND® (Aprepitante, MSD) concomitantemente com 20 mg VO de dexametasona no 1º dia e 80 mg/dia de EMEND® (Aprepitante, MSD) concomitantemente com 8 mg VO de dexametasona do 2º ao 5º dia aumentaram 2,2 vezes a AUC da dexametasona, um substrato da CYP3A4, no 1º e no 5º dia. As doses orais usuais de dexametasona devem ser reduzidas cerca de 50% quando administradas concomitantemente com EMEND® (Aprepitante, MSD) para que possa haver exposição de dexametasona semelhante à obtida na administração sem EMEND® (Aprepitante, MSD). A dose diária de dexametasona usada em estudos clínicos com EMEND® (Aprepitante, MSD) reflete uma redução aproximada de 50% de seu valor (ver Posologia e modo de administração). Metilprednisolona: A administração de 125 mg de EMEND® (Aprepitante, MSD) no 1º dia e 80 mg/dia no 1º e no 3º dia aumentou a AUC da metilprednisolona, um substrato da CYP3A4, 1,3 e 2,5 vezes no 1º e no 3º dia, respectivamente, quando a metilprednisolona foi administrada concomitantemente por via IV na dose de 125 mg no 1º dia e por via oral na dose de 40 mg no 2º e no 3º dia. A dose usual de metilprednisolona IV e VO deve ser reduzida cerca de 25% e 50%, respectivamente, quando administrada concomitantemente com EMEND® (Aprepitante, MSD) para que possa haver exposição de metilprednisolona semelhante à obtida na administração sem EMEND® (Aprepitante, MSD). Quimioterápicos: Em estudos clínicos, EMEND® (Aprepitante, MSD) foi administrado com os seguintes agentes quimioterápicos metabolizados principal ou parcialmente pela CYP3A4: etoposídeo, vinorelbina, docetaxel e paclitaxel. As doses desses agentes não foram ajustadas para compensar as possíveis interações medicamentosas, entretanto recomenda-se cautela e pode ser adequado realizar monitoração adicional em pacientes tratados com esses agentes (ver Precauções). Warfarina: Administrou-se uma dose única de 125 mg de EMEND® (Aprepitante, MSD) no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia a indivíduos saudáveis estabilizados em tratamento crônico com a warfarina. Embora não tivesse sido observado efeito de EMEND® (Aprepitante, MSD) sobre a AUC plasmática de R(+) ou S(-) warfarina (um substrato da CYP2C9) no 3º dia, ocorreu diminuição de 34% da concentração mínima de S(-)warfarina, acompanhada de diminuição de 14% do tempo de protrombina (expresso como INR), 5 dias após o término da administração de EMEND® (Aprepitante, MSD). Em pacientes sob tratamento crônico com a warfarina, o tempo de protrombina (INR) deve ser atentamente monitorado para estabelecer e manter a dose necessária de warfarina após o término do esquema de 3 dias com EMEND® (Aprepitante, MSD) em cada ciclo de quimioterapia. Tolbutamida: Administração de 125 mg de EMEND® (Aprepitante, MSD) no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia diminuiu a AUC da tolbutamida (um substrato da CYP2C9) em 23% no 4º dia, 28% no 8º dia e 15% no 15º dia quando uma dose única de 500 mg de tolbutamida foi administrada oralmente antes da administração de um esquema de três dias de EMEND® (Aprepitante, MSD) e no 4º, 8º e 15º dias. Contraceptivos orais: A administração de cápsulas de 100 mg de aprepitante uma vez ao dia por 14 dias com um contraceptivo oral contendo 35 mcg de etinilestradiol e 1 mg de noretindrona diminuiu a AUC do etinilestradiol em 43% e da noretindrona em 8%; portanto, a eficácia dos contraceptivos orais durante a administração de EMEND® (Aprepitante, MSD) pode ser reduzida. Embora um esquema de 3 dias com EMEND® (Aprepitante, MSD) concomitantemente com contraceptivos orais ainda não tenha sido estudado, deve-se utilizar um método contraceptivo alternativo ou adicional (de back-up). Midazolam: EMEND® (Aprepitante, MSD) aumentou a AUC do midazolam, um substrato sensível da CYP3A4, 2,3 e 3,3 vezes no 1º e no 5º dia, respectivamente, quando se administrou concomitantemente uma dose única oral de 2 mg de midazolam no 1º e no 5º dia com o esquema de 125 mg de EMEND® (Aprepitante, MSD) no 1º dia e 80 mg/dia do 2º ao 5º dia. Os possíveis efeitos do aumento da concentração plasmática do midazolam ou de outros benzodiazepínicos metabolizados pela CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devem ser considerados quando esses agentes forem administrados concomitantemente com EMEND® (Aprepitante, MSD). Em outro estudo com administração intravenosa de midazolam, foi administrado 125 mg de EMEND® (Aprepitante, MSD) no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia em combinação com 2 mg de midazolam IV antes da administração do esquema de três dias de EMEND® (Aprepitante, MSD) e no 4º, 8º e 15º dias. EMEND® (Aprepitante, MSD) aumentou a AUC do midazolam em 25% no 4º dia e diminuiu a AUC do midazolam em 19% no 8º dia referente à dose de EMEND® (Aprepitante, MSD) do 1º ao 3º dia. Esses efeitos não são considerados clinicamente importantes. A AUC do midazolam no 15º dia foi semelhante à observada no período basal. Efeito de outros agentes sobre a farmacocinética do aprepitante: O aprepitante é um substrato da CYP3A4; portanto, a administração concomitante de EMEND® (Aprepitante, MSD) com fármacos que inibem a atividade dessa enzima pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas do aprepitante. Conseqüentemente, deve-se ter cuidado ao administrar EMEND® (Aprepitante, MSD) concomitantemente com inibidores potentes da CYP3A4 (p. ex., cetoconazol). A administração concomitante de EMEND® (Aprepitante, MSD) com inibidores moderados da CYP3A4 (p. ex., diltiazem), no entanto, não resulta em alterações clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas do aprepitante. O aprepitante é um substrato da CYP3A4; portanto, a administração concomitante de EMEND® (Aprepitante, MSD) com fármacos que são indutores potentes da atividade dessa enzima (p. ex., rifampicina) pode resultar na diminuição das concentrações plasmáticas do aprepitante, o que pode causar redução da eficácia de EMEND® (Aprepitante, MSD). Cetoconazol: Após a administração de dose única de 125 mg de EMEND® (Aprepitante, MSD) no 5º dia de um esquema de 10 dias de 400 mg/dia de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, a AUC do aprepitante aumentou cerca de 5 vezes e sua meia-vida terminal média aumentou aproximadamente 3 vezes. Deve-se ter cuidado ao administrar concomitantemente EMEND® (Aprepitante, MSD) com inibidores potentes da CYP3A4. Rifampicina: Após a administração de uma dose única de 375 mg de EMEND® (Aprepitante, MSD) no 9º dia de um esquema de 14 dias de 600 mg/dia de rifampicina, um potente indutor da CYP3A4, a AUC do aprepitante diminuiu cerca de 11 vezes e sua meia-vida terminal média diminuiu aproximadamente 3 vezes. A administração concomitante de EMEND® (Aprepitante, MSD) com fármacos que induzem a atividade da CYP3A4 pode resultar na redução da concentração plasmática e da eficácia de EMEND® (Aprepitante, MSD). Outras interações: Diltiazem: Em pacientes com hipertensão leve a moderada, a administração de dose única diária de aprepitante na forma farmacêutica comprimido comparável a 230 mg da apresentação cápsula com 120 mg de diltiazem 3 vezes ao dia durante 5 dias resultou em aumento de 2 vezes da AUC do aprepitante e aumento simultâneo de 1,7 vez da AUC do diltiazem. Esses efeitos farmacocinéticos não resultaram em alterações clinicamente significativas de ECG, freqüência cardíaca ou pressão arterial, além das alterações induzidas apenas pelo diltiazem. Paroxetina: A administração concomitante de dose única diária de comprimidos de aprepitante na apresentação comprimido comparável a 85 mg ou 170 mg da apresentação cápsula com 20 mg de paroxetina 1 x/dia resultou em cerca de 25% e 20% de diminuição da AUC e da Cmáx, respectivamente, tanto do aprepitante como da paroxetina.