Novartis Biociências S.A

VALSARTANO

Anti-hipertensivos

Cada comprimido revestido contém 80 mg ou 160 mg de valsartana. Excipientes: Celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio, polietilenoglicol, óxido de ferrro vermelho, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro preto (somente no comprimido de 160 mg). Cada comprimido revestido contém 10 ou 20 mg de sinvastatina. Excipientes: Lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, hidroxianisol butilato, hidroxitolueno butilato, talco, estearato de magnésio, hipromelose, hidroxipropilcelulose, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho (10 mg e 20 mg), óxido de ferro amarelo (20 mg) e óxido de ferro preto (20 mg).

Comprimidos revestidos de 80 mg ou 160 mg de valsartana. Comprimidos revestidos de 10 mg ou 20 mg de sinvastatina. Embalagens contendo 28 comprimidos revestidos de valsartana + 28 comprimidos revestidos de sinvastatina. (blister-calendário).

DIOCOMB SI é indicado para o tratamento da hipertensão arterial e/ou hiperlipidemia e ou doença coronariana. Doença coronariana: Em pacientes com doença coronariana, a sinvastatina é indicada para: reduzir o risco de morte; reduzir o risco de morte por doença coronariana e de infarto do miocárdio não-fatal; reduzir o risco de acidente vascular cerebral (AVC) e de ataques isquêmicos transitórios (AIT); reduzir o risco de realização de procedimentos de revascularização do miocárdio (bypass da artéria coronariana ou angioplastia coronariana transluminal percutânea); retardar a progressão da aterosclerose coronariana, inclusive reduzindo o desenvolvimento de novas lesões e de novas oclusões totais. Hiperlipidemia: Sinvastatina é indicada como adjunta à dieta para reduzir os níveis elevados de colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteína B e triglicérides em pacientes com hipercolesterolemia primária, hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou hiperlipidemia combinada (mista), quando a resposta à dieta e outras medidas não-farmacológicas forem inadequadas. Sinvastatina também eleva o HDL-colesterol e, portanto, reduz a relação de LDL/HDLcolesterol e a relação colesterol total/HDL. Sinvastatina também é indicada como adjunta à dieta e outras medidas não-relacionadas à dieta na redução de níveis elevados de colesterol total, LDL-colesterol e apolipoproteína B em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, quando a resposta a estas medidas for inadequada.

DIOCOMB SI está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade à valsartana e/ou à sinvastatina, a qualquer componente da formulação e, também, nas seguintes situações: gravidez e lactação (ver Gravidez e lactação); paciente com insuficiência hepática grave; cirrose biliar ou obstrução das vias biliares; doença hepática ativa ou elevações persistentes e inexplicadas das transaminases séricas; pacientes com diagnóstico de miopatias; terapia concomitante com o bloqueador do canal de cálcio da classe dos tetralol, o mibefradil (ver Precauções e advertências e Interações medicamentosas).

O paciente deve iniciar uma dieta padrão redutora de colesterol antes de receber DIOCOMB SI e deve mantê-la durante o tratamento com este medicamento. A dose de DIOCOMB SI recomendada é de 80 mg de valsartana e 10 mg de sinvastatina, uma vez ao dia, independentemente de idade, raça ou sexo. A administração da sinvastatina à noite pareceu ser ligeiramente mais efetiva do que a administração pela manhã. O efeito anti-hipertensivo manifesta-se efetivamente dentro de 2 semanas e o efeito máximo após 4 semanas. Ajustes posológicos, se necessários, devem ser feitos em intervalos maiores de 4 semanas. Hiperlipidemia e hipertensão leve a moderada: A dose inicial usual é de valsartana 80 mg e sinvastatina 10 mg ao dia, administrada em dose única. Ajustes posológicos, se necessários, quando não houver controle adequado dos níveis de colesterol total e LDL-C, devem ser feitos em intervalos maiores de 4 semanas, para valsartana 80 mg e sinvastatina 20 mg ao dia, administrados em dose única. Nos pacientes que não apresentarem controle adequado da pressão arterial com a dose diária recomendada, esta pode ser aumentada para 160 mg de valsartana e 10 ou 20 mg de sinvastatina, ou um diurético pode ser associado. Doença coronariana e hipertensão leve a moderada: Pacientes com doença coronariana podem ser tratados com uma dose inicial de valsartana 80 mg e sinvastatina 20 mg administradas em dose única ao dia. Ajustes de posologia, se necessários, devem ser realizados conforme orientação descrita anteriormente. Nos pacientes que não apresentarem controle adequado da pressão arterial com a dose diária recomendada, esta pode ser aumentada para 160 mg de valsartana e 20 mg de sinvastatina, ou um diurético pode ser associado. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada ou com insuficiência hepática de origem não-biliar e sem colestase. DIOCOMB SI pode ser administrado concomitantemente com outros agentes anti-hipertensivos. A segurança e a eficácia de DIOCOMB SI não estão estabelecidas para o uso em crianças. Pacientes idosos podem fazer uso de DIOCOMB SI, desde que sejam observadas as precauções e advertências inerentes ao uso do produto.

Valsartana: Estudos placebo-controlados que envolveram 2.316 pacientes tratados com valsartana, mostraram incidência total de reações adversas nesses pacientes comparável à do placebo. A tabela de reações adversas abaixo baseia-se em dez estudos placebo-controlados, nos quais os pacientes foram tratados com diversas doses de valsartana (10 mg a 320 mg) por até 12 semanas. Dos 2.316 pacientes, 1.281 e 660 receberam 80 mg ou 160 mg, respectivamente. Nenhum efeito colateral teve sua incidência relacionada à dose ou à duração do tratamento; conseqüentemente as reações adversas que ocorreram com todas as doses de valsartana foram agrupadas. A incidência das reações adversas não está associada a sexo, idade ou raça. Todas as reações adversas apresentadas pelos pacientes tratados com valsartana, que ocorreram com incidência maior ou igual a 1%, independentemente da sua associação causal com o fármaco em estudo. Outras reações adversas, relatadas com freqüência inferior a 1%, incluíram: edema, astenia, insônia, rash (erupção), redução da libido e vertigem. Não se estabeleceu se essas reações adversas têm relação causal com o uso de valsartana. Estudos posteriores revelaram casos muito raros de angioedema, rash (erupção), prurido e outras reações de hipersensibilidade alérgicas, incluindo doença do soro e vasculite. Também foram relatados casos muito raros de comprometimento da função renal. Dados laboratoriais: Em raros casos, o tratamento com valsartana pode ser acompanhado de queda do nível de hemoglobina e do hematócrito. Em estudos clínicos controlados, constatou-se redução significativa (> 20%) do hematócrito em 0,8% e da hemoglobina em 0,4% dos pacientes tratados com valsartana. Em comparação, observou-se redução do hematócrito ou da hemoglobina em 0,1% dos pacientes tratados com placebo. Verificou-se neutropenia em 1,9% dos pacientes tratados com valsartana e em 1,6% dos pacientes tratados com um inibidor da ECA. Em estudos clínicos controlados, observaram-se elevações significativas da concentração de creatinina sérica, potássio e bilirrubina total no soro, em 0,8%; 4,4% e 6% dos pacientes tratados com valsartana e em 1,6%; 6,4% e 12,9% dos pacientes tratados com um inibidor da ECA, respectivamente. Ocasionalmente constatou-se, nos pacientes tratados com valsartana, uma elevação dos índices da função hepática. Não é necessária uma monitorização de parâmetros laboratoriais para pacientes somente hipertensos tratados com valsartana. Sinvastatina: A sinvastatina é geralmente bem tolerada e a maioria dos efeitos colaterais é de natureza leve e transitória. Os efeitos adversos mais freqüentes são as desordens gástricas (dor abdominal, constipação e flatulência), astenia e cefaléia. Os seguintes efeitos adversos podem também ocorrer: náusea, diarréia, erupção cutânea, dispepsia, prurido, alopecia, tontura, câimbras musculares, mialgia, pancreatite, parestesia, neuropatia periférica, vômitos e anemia. Raramente, ocorreram rabdomiólise e hepatite/icterícia. Uma síndrome de hipersensibilidade aparente foi também relatada e inclui algumas das seguintes características: angioedema, síndrome do tipo lúpus, polimialgia reumática, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de VHS, artrite, artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, vermelhidão, dispnéia e mal-estar.

Valsartana: Depleção de sódio e volume: Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estejam recebendo altas doses de diuréticos, pode ocorrer, em casos raros, hipotensão sintomática após o início da terapia com valsartana. A depleção de sódio e/ou a hipovolemia devem ser corrigidas antes do início do tratamento com valsartana, por exemplo, pela redução da dose do diurético. Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se necessário, administrar infusão venosa de solução salina fisiológica. O tratamento com valsartana pode ser reintroduzido, uma vez que a pressão arterial esteja estabilizada. Estenose arterial renal: A administração de valsartana por curto prazo a 12 pacientes com hipertensão renovascular, secundária à estenose de artéria renal unilateral, não induziu qualquer mudança significativa na hemodinâmica renal, na creatinina sérica ou na uréia nitrogenada sangüínea. No entanto, como as drogas que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona podem aumentar a uréia sangüínea e a creatinina sérica em pacientes com estenose de artéria renal unilateral ou bilateral, recomenda-se a monitorização desses pacientes como medida de segurança. Insuficiência renal: Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal. No entanto, como não há dados disponíveis em casos graves (clearance (depuração) de creatinina < 10 ml/min), recomenda-se cautela. Insuficiência hepática: Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática. Valsartana é eliminada principalmente como composto inalterado na bile, e pacientes com distúrbios biliares obstrutivos mostraram clearance (depuração) mais baixo de valsartana (ver Farmacocinética). Deve-se tomar cuidado especial ao se administrar valsartana a esses pacientes. Transplante de rim: Não existe experiência terapêutica suficiente com pacientes que se submeteram a transplante renal. Pacientes com insuficiência cardíaca crônica grave: Pacientes cuja função renal depende da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo, pacientes com insuficiência cardíaca grave), ao serem tratados com inibidores da ECA, desenvolveram oligúria e/ou azotenia progressiva e, em raros casos, insuficiência renal aguda. Como até esta data não existe experiência terapêutica suficiente com pacientes portadores de insuficiência cardíaca grave, não pode ser excluída a possibilidade de que valsartana venha a prejudicar a função renal devido à inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Estenose da aorta e da válvula mitral ou cardiomiopatia hipertrófica: Como ocorre com todos os vasodilatadores, valsartana deve ser usada com cuidado em pacientes portadores de estenose da aorta e da válvula mitral ou de cardiomiopatia hipertrófica. Angina 'pectoris': Para pacientes com moléstia coronária, existem experiências clínicas limitadas que não indicam o agravamento de moléstia básica. Sinvastatina: Efeitos musculares: Sinvastatina e outros inibidores da HMG-CoA redutase ocasionalmente causam miopatia, que se manifesta como dor muscular ou fraqueza associada a grandes elevações de creatinina quinase (CK) (> 10 vezes o limite superior da normalidade). Rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglubinúria, foi raramente relatada. O risco de miopatia é elevado por terapia concomitante com certas drogas. Miopatia causada por interações medicamentosas: A incidência e gravidade da miopatia são elevadas pela administração concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase com drogas que podem causar miopatia quando administradas isoladamente, tais como genfibrozila e outros fibratos e doses hipolipemiantes (³ 1g/dia) de niacina (ácido nicotínico). Em adição, o risco de miopatia parece aumentar com níveis elevados de atividade inibitória da HMG-CoA redutase no plasma. Sinvastatina e outros inibidores da HMG-CoA redutase são metabolizados pela isoforma 3A4 do citocromo P-450. Algumas drogas que possuem efeito inibitório significativo em doses terapêuticas nesta via metabólica podem elevar substancialmente os níveis plasmáticos dos inibidores da HMG-CoA redutase e, desse modo, aumentar o risco de miopatia. Essas drogas incluem ciclosporina, o bloqueador do canal de cálcio da classe dos tetralol mibefradil, itraconazol, cetoconazol e outros antifúngicos azólicos, os antibióticos macrolídeos eritromicina e claritromicina e o antidepressivo nefazodona. Reduzindo o risco de miopatia: Medidas gerais: Pacientes que iniciam a terapia com sinvastatina devem ser avisados sobre o risco de miopatia e orientados a relatar prontamente dores musculares inexplicadas, dores, flacidez ou fraqueza. Níveis de CK 10 vezes acima do limite superior da normalidade em pacientes com sintomas musculares inexplicáveis indicam miopatia. A terapia com sinvastatina deve ser descontinuada em casos de suspeita ou de diagnóstico de miopatia. Na maioria dos casos, quando os pacientes descontinuam imediatamente o tratamento, os sintomas musculares e aumentos de CK desaparecem. Dentre os relatos de rabdomiólise, muitos dos pacientes apresentavam antecedentes pessoais de complicações médicas. Alguns apresentavam insuficiência renal preexistente, geralmente secundária a diabetes de longa data. Em pacientes com estas características, os aumentos de dose requerem cuidado. Como não há efeitos adversos conhecidos decorrentes da interrupção do tratamento por períodos curtos, sinvastatina deve ser interrompida alguns dias antes de cirurgias eletivas e quando qualquer condição médica ou cirúrgica aguda grave sobrevier. Medidas para redução do risco de miopatia causadas por interações medicamentosas (veja acima). Os médicos que optarem pela terapia combinada de sinvastatina com qualquer droga que possa interagir com ela, devem considerar os riscos e benefícios potenciais e monitorizar cuidadosamente os pacientes em relação a qualquer sinal ou sintoma de dor, flacidez ou fraqueza muscular e, particularmente, durante os primeiros meses de terapia e durante qualquer período de titulação de aumento de posologia de cada droga. Determinações periódicas de CK devem ser consideradas em tais situações, mas não há garantia de que tal monitorização possa prevenir a ocorrência de miopatia. O uso combinado de sinvastatina com fibratos ou niacina deve ser evitado, a menos que os benefícios ou alterações adicionais nos níveis lipídicos possam superar os altos riscos destas combinações de drogas. Combinações de fibratos ou niacina com doses baixas de sinvastatina têm sido usadas sem miopatia em testes clínicos pequenos, de curta duração e com monitorização cuidadosa. A adição destas drogas aos inibidores da HMG-CoA redutase tipicamente provoca leve redução adicional no LDL-colesterol, mas reduções adicionais dos triglicérides e aumentos do HDL-colesterol podem ser obtidos. Se for necessário utilizar uma dessas drogas com a sinvastatina, a experiência clínica sugere que o risco de miopatia é menor com niacina do que com fibratos. Em pacientes recebendo concomitantemente ciclosporina, fibratos ou niacina, a dose geralmente não deve exceder 10 mg (ver Posologia), já que o risco de miopatia aumenta substancialmente com doses mais altas. A interrupção da terapia com sinvastatina durante tratamento com um antifúngico sistêmico azólico ou antibiótico macrolídeo deve ser considerada. O uso de mibefradil juntamente com a sinvastatina é contra-indicado. O uso concomitante de outros medicamentos também conhecidos por possuírem efeitos inibitórios significativos da isoforma 3A4 do citocromo P-450, em doses terapêuticas, deve ser evitado, a menos que os benefícios da terapia combinada superem os riscos elevados. Efeitos hepáticos: Há relatos de aumentos persistentes e acentuados das transaminases em pacientes adultos que receberam sinvastatina, sendo que quando a droga é suspensa ou descontinuada nestes pacientes, em geral, os níveis de transaminase caem lentamente para valores pré-tratamento. Tais aumentos não foram associados à icterícia ou outros sinais ou sintomas clínicos. Não houve evidência de hipersensibilidade. Recomenda-se a realização de testes de função hepática antes do início da terapia e periodicamente depois disso (por exemplo, de 6 em 6 meses), no primeiro ano de tratamento ou até 1 ano após a última elevação na dose, em todos os pacientes. Pacientes titulados em doses de 80 mg devem realizar teste adicional aos 3 meses. Deve-se dar especial atenção àqueles pacientes que desenvolverem níveis elevados de transaminases séricas e, nesses pacientes, as medidas devem ser repetidas prontamente e realizadas mais freqüentemente. Se os níveis de transaminase mostrarem evidência de progressão, particularmente se eles se elevarem acima de três vezes o limite superior da normalidade e de forma persistente, a droga deve ser descontinuada. A droga deve ser utilizada com cautela em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou tenham histórico de doença hepática. Hepatopatias ativas ou elevações inexplicadas das transaminases são contra-indicações para o uso de sinvastatina. Assim como com outros hipolipemiantes, elevações moderadas (menores do que três vezes o limite superior da normalidade) das transaminases séricas foram relatadas após a terapia com sinvastatina. Essas alterações apareceram logo após o início da terapia, foram geralmente transitórias e não acompanhadas por quaisquer sintomas e a interrupção do tratamento não foi necessária. Avaliações oftalmológicas: Na ausência de qualquer terapia medicamentosa, espera-se que com o tempo ocorra um aumento da prevalência de opacidade do cristalino, como resultado do envelhecimento. Dados atuais de estudos clínicos de longo prazo não indicam efeito adverso da sinvastatina no cristalino de seres humanos. Gravidez e lactação: DIOCOMB SI não deve ser usado durante a gravidez e lactação. Se ocorrer gravidez durante o tratamento, DIOCOMB SI deve ser descontinuado imediatamente. Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas: Pacientes particularmente sensíveis, em que os medicamentos podem induzir reações não-freqüentes, devem estar atentos para as reações que manifestam com o uso deste medicamento, antes de conduzir veículos, de operar máquinas ou de desenvolver qualquer outra atividade que requeira concentração.