Capítulo 29 - Linfoma Não-Hodgkin

Jonathan L. Finlay,
Nancy J. Bunin
Davendralingam Sinniah

Introdução

Os linfomas não-Hodgkin da infância difere do que ocorre no adulto. Nas crianças, são comuns os linfomas difusos, enquanto que os foliculares ou nodulares (predominantes no adulto) são extremamente raros. Os linfomas difusos podem ser divididos em linfomas linfoblásticos (30%), principalmente originados no linfócito T, e linfoma não-linfoblástico (70%), que podem ser divididos em dois tipos: não-clivados (50%) e células grandes (20%).

Os linfomas de pequenas células não-clivadas são, na grande maioria, originados na célula B, sendo subdivididos em tipo Burkitt e não-Burkitt. Esta distinção provavelmente tem poucas implicações biológicas ou terapêuticas, e possivelmente seria melhor agrupá-los em um único tipo. Pacientes que apresentam a medula óssea com infiltração neoplásica superior a 25% ou que possuam células linfomatosas no sangue periférico são classificados como LLA. Um pequeno número de pacientes (20%) apresenta linfomas de células grandes, assemelhando-se a histiócitos. Antes da introdução da imunofenotipagem, estes eram considerados linfomas difusos histiocíticos, mas na sua maioria (80%) eram originados na célula B, 10% originados na célula T e somente 10% realmente apresentavam origem histiocitária (caracterizados por enzimas intracelulares típicas de células monocito-histiocitárias). Apesar desta heterogeneidade, linfomas de células grandes comportam-se como os de pequenas células não-clivadas em termos de evolução e resposta à terapia. Por isso, geralmente são tratados como linfomas de pequenas células não-clivadas sob a classificação genérica de linfomas não-linfoblásticos. Apenas uma pequena porcentagem dos pacientes com linfomas de pequenas células não-clivadas apresenta doença localizada ao diagnóstico. Este termo é designado quando uma ou duas cadeias ganglionares estão fora do abdômen ou quando existe doença intra-abdominal localizada, 90% pode ser ressecável. Estes pacientes têm excelente prognóstico com terapia muito menos do que a necessária para os outros pacientes.

Sinais e Sintomas

Esta doença é mais freqüente no homem (3: 1) com pico de incidência entre os 5 e 12 anos de idade. Existe uma associação entre doença de células T e massa mediastinal, e doença de células B com comprometimento abdominal. Linfomas linfoblásticos comumente apresentam grandes massas no mediastino anterior e graus variados de organomegalia (fígado, baço, rins, testículos e linfonodos). O sistema nervoso, medula óssea ou ambos podem ser comprometidos pela doença. A massa mediastinal tem crescimento rápido, causando tosse, estridor ou dispnéia característicos da síndrome de veia cava superior (veja Cap. 6).

Pacientes com mais de 25% de linfoblastos na medula óssea e/ou com blastos no sangue periférico são considerados como portadores de leucemia com a variante síndrome linfoma/leucemia (veja Quadro 29-1.).

Pacientes com linfomas de pequenas células não-clivadas (derivados da célula B) geralmente apresentam dor abdominal por comprometimento tumoral do intestino, principalmente a nível de íleo, ceco e apêndice, freqüentemente associados a sinais de obstrução aguda ou subaguda. Outros sinais incluem febre, emagrecimento, anorexia, vômito e ascite. Disseminação sistêmica pode ocorrer para meninges, nervos cranianos, medula espinal, ou medula óssea. Menos freqüentemente, pode ocorrer comprometimento cutâneo, rinofaringes óssea, tireoidiana e cerebral

Avaliação

Após a coleta de história detalhada e de minucioso exame físico, a avaliação do paciente deverá incluir aspirado ou biópsia de medula óssea e coleta de liquor para pesquisa de células neoplásicas. De rotina, a radiografia de tórax deve ser realizada mesmo na ausência de sintomas respiratórios. Tomografia computadorizada é importante para uma avaliação mais precisa do comprometimento torácico. Ultra-sonografia ou tomografia computadorizada no abdômen e, eventualmente, urografia excretora são de grande valia na avaliação do comprometimento abdominal. Cintilografia óssea é útil na detecção do comprometimento ósseo (raro). O nível sérico de DHL é correlacionado com grau de doença, porém, não em todos os casos. Outros exames bioquímicas úteis incluem eletrólitos, funções hepática e renal e nível sérico de ácido úrico.

A obtenção de amostra do tumor para o diagnóstico é fundamental para o tratamento adequado do paciente, melhorando a compreensão deste grupo heterogêneo de linfomas. Amostras do tecido devem ser estudadas por imprint e por histologia. Estudos essenciais do material estão listados no Quadro 29.2.

Algumas crianças podem apresentar falência respiratória aguda ou emergência abdominal. A abordagem do paciente com dispnéia severa, massa mediastinal e síndrome de veia cava superior é descrita no Cap. 6. Estas são situações em que a tentativa de se obter amostras de tecido antes do início do tratamento para o diagnóstico histológico está associada a um grande risco de piora da obstrução respiratória. Irradiação de emergência no mediastino pode ser usada (l8O cGy/dose/dia por 2 ou 3 doses) ou metilprednisolona (20 mg/m2/dia dividido em 4 doses EV) para a redução da obstrução das vias respiratórias. A biópsia pode ser realizada poucas horas após o início do tratamento, sem que haja alterações significantes do tumor. Retardo prolongado (dias) pode resultar em biópsias inconclusivas devidas à maciça lise celular destes tumores extremamente sensíveis à terapêutica.

Ressecção completa de um tumor localizado, causando obstrução intestinal é possível em alguns casos. O diagnóstico pode ser obtido nos pacientes com doença disseminada abdominal, através de exame Mitológico de líquido ascítico, sem a necessidade de cirurgia. A cirurgia deve ser limitada às obstruções intestinais e não deve retardar o início da quimioterapia.

Tratamento

Doença Localizada


A cirurgia deve ser resumida em uma biópsia, a menos que seja possível remover todo o tumor ou a maioria da massa abdominal (> 90%). Isto pode ser realizado nos tumores primários de intestino ou quando ocorre intussepção intestinal caso contrário, a cirurgia não deve ser realizada devido aos excelentes resultados da quimioterapia exclusiva. Atualmente, recomendamos para os pacientes com doença localizada, 6 meses de quimioterapia COMP (Quadro 29.3) sem radioterapia. Mais de 95% de sobrevida livre de doença são esperados com este regime. É necessário assegurar boa hidratação, correção dos distúrbios metabólicos, introdução do alopurinol 250 mg/m2/dia, pelo menos 24 horas antes do início da quimioterapia, e alcalinização urinária (pH > 6) com bicarbonato de sódio (50-100 mEq/m2/dia) durante a quimioterapia.

Linfoma Linfoblástico

Existem vários regimes quimioterápicos efetivos para crianças com linfoma hinfoblástico (aquelas com síndrome linfoma/leucemia), que oferecem uma sobrevida livre de doença ao redor de 75% após 2 anos. Pacientes com mais de 14 anos, entretanto, têm pior evolução. Detalhes de um destes protocolos, o LSA2L2 modificado, são vistos no Quadro 29.4.

Linfoma Não-Linfoblástico

O regime quimioterápico COMP com mais de 15 cicios de manutenção a cada 28 dias é efetivo para os pacientes com doença localizada, de melhor prognóstico. A sobrevida livre de recaída após 2 anos é de 70%. Entretanto, pacientes com mau prognóstico, com comprometimento de medula óssea e/ou SNC, têm sobrevida livre de recaída abaixo de 40%.

Linfoma Não-Linfoblástico de Mau Prognóstico (com comprometimento de SNC e/ou medula óssea)

Pacientes com fatores de mau prognóstico, como DHL superior a 1.000 UI/I, envolvimento abdominal maciço ou comprometimento de sistema nervoso ou medula óssea, necessitam terapia extremamente agressiva. Não existe evidência de que tratamentos prolongados, por exemplo, mais de 6 meses, aumentem as taxas de cura. O regime francês, LMB 0281 que utiliza altas doses de metotrexato e quimioterapia intratecal intensiva (Quadro 29.5), obteve resultados encorajadores.

Linfoma Não-Hodgkin Recorrente

Devido à evolução da quimioterapia, poucos pacientes portadores de linfoma não-Hodgkin recidivam; entretanto, quando a recaída ocorre, é após um regime quimioterápico intensivo, e as opções para o tratamento destes pacientes são reduzidas. Uma opção é o transplante autólogo ou heterólogo como consolidação após uma indução intensiva. Entretanto, não é claro se muitos desses pacientes serão curados com esta abordagem, porém, os resultados até o momento são encorajadores.

Regimes quimioterápicos, como os apresentados no Quadro 29.4, podem ser utilizados quando o transplante não pode ser realizado.

Leitura Recomendada

Anderson JR, Wilson JF, Jenkin RD, et al.: Childhood non-Hodgkin's lymphoma. The results of a randomized therapeutic trial comparing a 4-drug regimen (COMP) with a 10-drug regimen (LSA2-L2,). N Engl J Med 308:559-65, 1983.

Jenkin RDT, Anderson JR, Chilcote RR, et al.: The treatment of localized non-Hodgkin's lymphoma in children: A report from the Children's Cancer Study Group. J Clin Oncol 2:88, 1984.

Lemerle J, Bernard A, Patte C, Plo JK: Malignant B-cell lymphoma of childhood. ln: PA Voute, Barrett A, Bloom HJG, et al. (Eds). UICC, Cancer in Children. Clinical Management. (2nd edn.). Springer-Verlag Berlin: New York, 1986: 137-63.

Magrath IT, Shiramizu B: Biology and treatment of small non-cleaved cell lymphoma. Oncology 3:41, 1989.

Meadows AT, Sposto R, Jenkin RDT, et al.: Similar efficacy of 6 and 18 months of therapy with four drugs (COMP) for localize non-Hodgkin's lymphoma of children: A report from the CCSG. J Clin Oncol 7:92, 1989.

Murphy SB: Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkin's lymphomas. Dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol 7:332, 1980.

Nachman J: Therapy for childhood non-Hodgkin's lymphomas, non lymphoblastic type: Review of recent studies and current recommendations. Am J Pediatr Hematol Oncol 12: 359-66, 1990.

Patte C, Philip T, Rodary C, et al.: Improved survival rate in children with Stage III and IV B-cell non-Hodgkin's lymphoma and leukemia using a multiagent chemotherapy: Results of a study of 114 children from the French Pediatric Oncology Society. J Clin Oncol 4: 1210-29,1986.

Wollner N, Exelby PR, Lieberman PW: Non-Hodgkin's lymphoma in children: A progress report on the original patients treated with LSA2L2, protocol. Cancer 44:1990, 1979.

Comentário

Jon Pritchard

Habitualmente os patologistas são uma fonte de esclarecimento, mas no caso dos LNH na infância, sua terminologia tem causado confusão (entre clínicos pelo menos). Porque descrever como não-linfoblástico ou indiferenciado, um tumor produzindo imunoglobulina, cujos componentes celulares, quando invadem a medula óssea ou liquor, não podem ser distinguidos dos linfoblastos L1, L2 ou L3 (LLA)? Nós sabemos que esta descrição reflete a aparência microscópica do tumor mas preferimos os termos doença linfoproliferativa de células B ou células T (sucintamente doença de células B ou células T), porque descrevem juntos as características histológicas, citológicas e imunológicas de cada entidade. Não existem clínicos que não reclamem destas terminologias! Por que introduzir o termo síndrome variante linfoma/leucemia que não tem significado clínico definido conhecido? Claramente dentro do grupo de pacientes com doença de células T existe um espectro de doenças que vai desde leucemias de baixas contagens até leucemias com altos níveis de glóbulos brancos, com massa mediastinal, mas o ponto de corte entre o bom prognóstico e o mal prognóstico é dependente sobretudo do tipo de terapia empregada.

Em nossa experiência, pacientes com linfomas abdominais não se apresentam com dor abdominal, mas com dissensão abdominal rapidamente progressiva devido a massas mesentéricas e ascite, freqüentemente têm derrame pleural também. O nasofaringe é um local relativamente comum de origem dos linfomas não-Hodgkin, usualmente do tipo linfoblástico de células T. Interessante que em nossa experiência, LNH que se origina na pele ou no osso geralmente deriva de linfoblastos CALLA positivos (o equivalente das LLA CALLA positivo); outros têm reportado achados semelhantes.

O ponto mais importante na avaliação das crianças com linfoma não-Hodgkin, é que esta deve ser feita rapidamente porque essas crianças estão freqüentemente gravemente enfermas, com tumores rapidamente progressivos. Entretanto, acreditamos que raios X de tórax, liquor, mielograma bilateral (não achamos que biópsia seja útil), ultra-som abdominal (para tamanho renal) são os exames essenciais. Tomografia e urografia excretora não estão indicados porque: a) podem retardar o tratamento, b) são caros e desconfortáveis para o paciente e c) é altamente improvável mudarem a conduta, principalmente porque a radioterapia não mais tem sido usada no tratamento do LNH.

As principais condutas são as mesmas em Londres e na Filadélfia. O papel da cirurgia é mínimo e a radioterapia é usada apenas para o SNC em doença de células T (e provavelmente logo será substituída, inclusive neste papel). A quimioterapia é semelhante, porém com detalhes diferentes. Pacientes com doença localizada de células B (estádios I e II) são tratados com regime semelhante ao COMP, mas, por causa de seus indesejáveis efeitos tardios, sem ciclofosfamida. Após estabelecer que altas doses de citarabina, altas doses de MTX e CPM, juntos com drogas intratecais [o chamado MACHO - metotrexato, citarabina (ara-C), ciclofosfamida, doxorrubicina (hidroxidaunorrubicina), vincristina (Oncovin)] - Hann IM e cols., Btit J Haem, 76:359-64, 1990) são cruciais na melhora do prognóstico dos estádios IU e IV em doenças de células B, agora estamos colaborando com o grupo de oncologia pediátrica francês (SFOP) em um protocolo na tentativa de determinar quais os fatores prognósticos mais importantes para a recidiva (tamanho inicial do tumor, nível de DHI, velocidade de resposta). Atualmente, entretanto, a sobrevida em dois anos - e provavelmente cura dos pacientes com doença de células B é 70-80%, com pelo menos SO% de sobrevida em dois anos para os estádios HI e IV, embora aqueles com envolvimento do SNC ainda tenham um prognóstico relativamente pobre.

Pacientes com doença de células T são tratados com o protocolo da UKALL (UKALL 11 no momento) porque a biologia e história natural dos linfomas não-Hodgkin de células T e LLA são na verdade muito semelhantes. Mais uma vez, os resultados correntes são muito encorajadores, com mais de 90% de sobrevida atuarial aos 5 anos para crianças com linfoma mediastinal (Sternberg). Crianças com o tipo raro de linfoma de células T periféricas Ki-1 positivo são também tratados com UKALL 11, mas não necessitam terapia dirigida para o SNC

Comentário do Tradutor

Maria Lydia de Mello de Andréa

O linfoma não-Hodgkin na infância tem variações quanto a apresentação clínica e, portanto, comportamento, em diferentes lugares do mundo. Sabemos que na América do Norte, o linfoma de mediastino tem sido visto mais freqüentemente que na Europa, e em quase a totalidade dos casos são linfomas linfoblásticos oriundos de células T. Quanto aos linfomas não-linfoblásticos, mais freqüentemente primários de abdômen, o Burkitt esporádico, predominante nos Estados Unidos, e o Burkitt endêmico, na África, têm também manifestações clínicas e comportamentos diferentes diante do tratamento.

No Brasil, sabemos que 70% dos linfomas na infância são primários de abdômen, mais freqüentemente de raiz de mesentério, do tipo não-linfoblástico, oriundos de células B. Aproximadamente 30% destes linfomas têm comprometimento extra-abdominal, sendo 20% em cabeça e pescoço e os demais em outras localizações.

Mais recentemente, mostrou-se que as formas endêmicas (africana) e esporádica (americana) são diferentes a nível molecular. O DNA do vírus de Epstein-Barr (EBV) é encontrado em virtualmente todos os casos de linfomas de Burkitt endêmico, mas em porcentagem muito menor nos linfomas de Burkitt esporádicos. Ambos, endêmico e esporádico, porém, contêm a mesma translocação cromossômica, resultante da justaposição do c-myc a um locus da cadeia imunoglobulina, produzindo um elemento crítico-desregulagem do c-myc, levando a um processo de transformação maligna.

A posição da quebra do cromossomo 8 é claramente de crítica importância, desde que determine se a translocação separa a região reguladora do gene ou causa danos aos elementos reguladores, que estão localizados dentro do gene e em sua seqüência 5'. O ponto de quebra do cromossoma 14 determina qual das regiões reguladoras do locus de cadeia pesada da imunoglobulina é justaposta ao c-myc, e é provável que a desregulagem tumorigênica do c-myc dependa finalmente de ambas as localizações do ponto de quebra.

Recentemente, mostrou-se que a distribuição dos pontos de quebra no cromossoma 8 na translocação 8; 14 é diferente em várias regiões do mundo. No linfoma de Burkitt endêmico, o ponto de quebra é, usualmente, longe da extremidade do c-myc, enquanto no Burkitt esporádico, a maioria dos pontos de quebra está dentro do gene. Além disto, o EBV foi mais freqüentemente associado com tumores que tinham a quebra longe do 5'do c-myc. Estes achados sugerem que existam, do ponto de vista patogenético, pelo menos dois diferentes subtipos de linfomas de Burkitt. Baseados nestes estudos, o exame das características moleculares e associação com EBV, de 39 linfomas de células redondas e pequenas da Argentina, Chile e Brasil foram examinados. Embora não existam dados citogenéticos disponíveis, 32/39 tumores mostraram rearranjos estruturais previamente descritos em t(8; 14) e 20 tinham t(8; 14), definidos a nível molecular.

O padrão de localização da quebra cromossômica diferiu com a origem geográfica do tumor. Quarenta e um por cento dos tumores de região temperada, Argentina e Chile, tinham pontos de quebra na região 5'imediata do c-myc. Em contraste, nenhum tumor da região tropical exibia quebra cromossômica dentro deste fragmento; a maioria (67%) tinha quebras além de 5'.

A determinação da localização dos pontos de quebra no cromossoma 14 foi possível em todos, menos um tumor. A proporção de tumores com ponto de quebra Su das regiões temperada e tropical foram 38 e 25%, respectivamente.

Quanto à freqüência de linfomas positivos para EBV na América do Sul foi de 51%. Não houve diferença significante entre as zonas temperada e a tropical.

Os dados encontrados sugerem que pode haver três subtipos moleculares principais nos linfomas de células redondas e pequenas, e que é provável que cada uma das regiões de quebra cromossômica - longe do 5', ligado ao 5' e primeiro exon/intron, os quais predominam em Gana, América do Sul, e nos Estados Unidos, respectivamente - resulte em mecanismos diferentes de desregulagem do c-myc. Provavelmente, as condições ambientais em cada região são particularmente condutores do desenvolvimento do subtipo molecular de linfoma predominante (Blood feb. 1992).

Quanto ao tratamento, resultados semelhantes aos obtidos nos grandes centros do mundo são obtidos pelos grupos ligados ao Grupo Cooperativo Brasileiro para Tratamento dos Linfomas não-Hodgkin na Infância. Pacientes portadores de linfomas de células B, 70% da casuística brasileira, em estádios avançados, III e IV, sem infiltração do SNC, apresentaram sobrevida livre de doença de 75% (Andréa, M.L; de Camargo B; Melaragno, R; J. C. Oncol, 8:666-671, 1990).

Mais recentemente, experiência dos mesmos autores com casuística do Hospital A.C. Camargo permitiu a classificação dos pacientes portadores de linfomas de células B avançados, considerados de alto-risco em 3 subgrupos de risco: l - Risco standard para recaída - pacientes com DHL < 1.000, sem derrame pleural, medula óssea normal, sem comprometimento do SNC, e pacientes com resposta completa (pelo menos 80% da massa tumoral desaparecida) após o primeiro ciclo de quimioterapia. 2 - Risco intermediário para recaída - pacientes com DHL > 1.000, derrame pleural neoplásico, paralisias nervosas, infiltração de medula óssea até 25%, pacientes do grupo anterior que tiveram apenas resposta parcial, insuficiência renal (uréia e creatinina aumentadas, hidronefrose, aumento do parênquima renal por infiltração tumoral). 3 - Pacientes de alto risco para recaída - LLA L-3, liquor positivo, massa no SNC.

De acordo com esta subclassificação, o tratamento foi estabelecido com intensidades, tempo de tratamento e número de drogas que aumentam de acordo com o subgrupo de risco. Com isto, resultados preliminares já nos mostram, com segurança, que 30% dos portadores de linfomas de células B de alto risco podem ser classificados de acordo com os critérios acima em risco standard para recaída e receberem apenas 4 cicios de quimioterapia com ciclofosfamida, vincristina, prednisolona, dose intermediária de metotrexato no primeiro ciclo e teniposide (VM26) e aracitina no segundo ciclo. Os ciclos são intercalados e dados num total de quatro apenas. Com isto, as taxas de sobrevida para este grupo de bom prognóstico têm sido mantidas com menor morbidade e menor custo. (J. C Oncol, 8:666-671,1990, para detalhes de quimioterapia). Os pacientes de risco intermediário têm sua sobrevida mantida, porém, com seis meses de tratamento e a adição de novas drogas como ifosfamida, altas doses de aracitina, etoposide e daunoblastina. Os pacientes considerados de alto risco para recaída ainda têm um prognóstico sombrio com novas propostas terapêuticas pelo grupo, porém, ainda sem resultados.

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