Capítulo 09 - Lesões Pré-Neoplásicas

Hiram Silveira Lucas

Introdução

As chamadas lesões pré-neoplásicas habitualmente constituem capítulos dos compêndios de patologia, já que representam modificações na intimidade das células.

O interesse clínico deste problema, obviamente justificável por sua importância, é dificultado pela complexidade dos fatores que geram tais quadros.

É fundamental que sejam revistos conceitos de alterações celulares comuns, para que se possam entender, na visão prática, tais fenômenos.

Preferimos estudá-los conforme setores do organismo humano que possam ser afetados, ainda que fatores semelhantes habitualmente conprometam órgãos ou sistemas distintos do corpo.

Conceitos

O termo pré-neoplasia pode induzir a um significado errôneo, de difícil conceituação e, sobretudo, perigoso, pela conotação com o risco de câncer.

Constitui um hábito a utilização da expressão "pré-cancerosa" para diagnosticar lesões com algum grau de potencialidade maligna. Por si só esta graduação é indefinida pelos múltiplos fatores que agem, seja contra ou na defesa do organismo contra tal transformação.

O uso farto de "lesão pré-cancerosa" deve ser considerado como conduta leviana, criticável pela afirmação induzida de um fato que poderá acontecer mas que agride o paciente, facilitando que aceite eventuais condutas com conotações mais comerciais que médicas.

A preocupação com o emprego de tal denominação é antiga. Há algumas décadas, Eduardo Rabello, professor de dermatologia, cunhou a expressão pró-cancerosa, com a qual definia alterações em evolução que poderiam ou não sofrer transformações malignas.

Chamamos de pré-cancerosa uma lesão que apresenta maior potencialidade de evoluir para o câncer do que o tecido normal onde ela se desenvolve. Trata-se pois de uma situação "probabilística e estatística". Fica claro, assim, que nem toda lesão pré-cancerosa caminha para um tumor maligno. O nome preferível para definí-la é, assim, lesão potencialmente cancerosa.

Há circunstâncias clínicas ou experimentais associadas ao risco de aparecimento do câncer, implicando em situações morfológicas ou constitucionais no órgão atingido e freqüentemente estão associadas a anormalidades genéticas ou hereditárias. No próprio desenvolvimento embrionário pode ocorrer falha no processo de crescimento ou diferenciação de grupos celulares, tornando-os partes segregadas dos tecidos.

Embora seja eventualidade pouco comum, é certo que alguns destes grupos originem processos tumorais, benignos ou malignos. A existência de restos embrionários no organismo é, então, considerada como situação pré-neoplásica.

Exemplos de condições clínicas pré (ou pró) —cancerosas são: a hiperplasia atípica do endométrio, a metaplasia intestinal do estômago e a hipoplasia dos túbulos seminíferos. Assim também são definidas várias lesões cutâneas.

Circunstâncias genéticas ou hereditárias são a telangectasia atônica, polipose familiar do cólon, síndrome de Down, xeroderma pigmentoso, distúrbios congênitos de imunodeficiência e anemia perniciosa. Nestas doenças não existem alterações morfológicas nos órgãos ou setores em que se instalam, mas sim defeitos na reparação do DNA. Tais alterações genéticas "podem" imprimir as indispensáveis modificações locais que possibilitam o aparecimento da neoplasia. No entanto, é impossível prever em que situações o fenômeno ocorrerá, já que são múltiplos e em sua maioria desconhecidos os fatores que determinarão tais transformações.

A mais conhecida lesão pré-neoplásica é a irritação crônica, aceita desde a Antiguidade, entretanto, de mecanismo desconhecido. Senão, vejamos: certamente o local de maior atrito no corpo humano é a palma da mão; no entanto, raramente é sede de tumor maligno.

Assim algumas substâncias agem como irritantes celulares, provocando câncer; são classificados como carcinógenos químicos. Outros agentes com ação tipicamente irritativa são incapazes de provocar efeitos neoplásicos.

Alguns tumores benignos apresentam indiscutíveis potencialidades de malignização, como os pólipos adenomatosos verdadeiros do intestino grosso, leiomiomas uterinos ou schwanomas associados à doença de von Recklinghausen.

A identificação da doença pré-neoplásica constitui ação clínica pela própria prevenção do câncer. O reconhecimento tais lesões, obviamente, envolve definir sua atividade oncogênica, já que vêm sendo descritas algumas substâncias com propriedade de reverter tais atividades (como retinóides que podem reverter lesões malignas intra-orais).

Da mesma forma, o diagnóstico precoce destas condições pré-cancerosas vem despertando peculiar interesse pela aplicação de métodos de imunodiagnóstico. Através de anticorpos monoclonais e proteínas marcadoras (marcadores tumorais), tem sido possível identificar pequenas quantidades de células tumorais ou potencialmente malignas.

Assim, também certas cirurgias podem "prevenir" o câncer; senão, vejamos:

Síndrome Órgão
Criptorquidia Testículo
Colite ulcerativa crônica Cólon
Polipose familiar Cólon
Leucoplasia Epidermóide (boca, vulva)
Neoplasia endócrina múltipla (MEN-II) Tireóide
Circuncisão Pênis
Litíase vesicular Vesícula biliar

O conhecimento das lesões potencialmente cancerosas tem, pois, grande valor prático na clínica, já que possibilita a ação em indivíduos, grupos familiares ou em ocupações profissionais, objetivando reduzir a incidência do câncer, constituindo a base dos screenings, aconselhamento, diagnóstico precoce e tratamento.

Lesões Potencialmente Cancerosas (Ou Pré/Pró-Cancerosas)

Conforme órgãos ou sistemas onde se manifestam, devemos identificar:

Cutâneas

Na patologia experimental, o emprego de carcinógenos cutâneos permite o acompanhamento de todas as etapas de transformações malignas por ação irritativa. As principais lesões pró-cancerosas da pele são as descritas a seguir:

Ceratoses Seborréicas

São lesões que aparecem comumente no tronco e couro cabeludo (em especial na zona frontal), com bordas elevadas, bem marcadas e coloração marrom- escuro. O aparecimento súbito destas formações, apresentando crescimento no tamanho e número de lesões, pode denunciar a presença de carcinoma visceral (adenocarcinoma); este quadro é chamado síndrome de Leser-Trélat. Não são freqüentes os casos de malignização destes processos, embora seja registrado aparecimento de carcinomas basocelulares ou de melanomas.

Ceratoses Senis

Surgem especialmente no dorso do antebraço e mãos de pessoas idosas, predominando naquelas de raça branca. Lesões histológicas similares podem ocorrer por acão actínica, exposição ao arsênico ou em climas tropicais. São manchas escuras e irregulares na pele, com superfície áspera em geral por hiperceratose, adquirindo aspecto de chifres.

Xeroderma Pigmentoso

Lesão potencialmente cancerosa da pele, de origem familiar, manisfestada nos primeiros anos de infância. Surgem áreas atróficas, assim como manchas isoladas ou coalescentes de hiperceratose com diferentes graus de pigmentação. Pode evoluir surgindo nevo juncional, carcinoma basocelular ou espinocelular, além de melanoma. Surge por dano de raios ultravioletas na estrutura do DNA, podendo ser diagnosticada no período embrionário pelo exame do líquido amniótico.

Leucoplasia

Embora os patologistas e os cirurgiões a considerem como lesão necessariamente pré-cancerosa ou já a correlacionem com carcinoma intra-epitelial ou in situ, as placas brancas em mucosas que caracterizam esta patologia podem também representar patologias essencialmente benignas, tais como: líquen plano, micoses, irritações por próteses dentárias ou pelo fumo. De qualquer forma, é sempre recomendável sua remoção, seja por excisão cirúrgica, seja por eletrofulguração.

Doença de Bowen

Formações pigmentadas, escamosas, irregulares, de crescimento lento, em geral localizadas no tronco e nas extremidades. Histopatologicamente são consideradas carcinomas in situ e têm a peculiaridade de antecederem tumores viscerais malignos em 1/3 dos casos após 6 a 10 anos de diagnóstico firmado.

Eritoplasia de Queyrat

É considerada hoje como uma lesão maligna in situ que ocorre principalmente na glande, embora possa aparecer também na vulva ou na mucosa oral. Surge como manchas branco-avermelhadas bem definidas e com superfície avelulada. Também aqui o tratamento de escolha é a ressecção, já que tal processo pode invadir o estroma, comportando-se, pois, como carcinoma invasor.

Papulose Bowenóide de Genitália

É uma lesão histologicamente não distinguível da doença de Bowen, mas de comportamento clínico diferente, a saber: é associada à infecção pelo HPV, acomete faixa etária mais jovem e forma lesões múltiplas, vermelhas ou violáceas, como pápulas, placas ou vegetação. Em geral desaparecem sob efeito de substâncias cáusticas aplicadas diretamente.

Úlcera de Marjolin ou Úlceras de Cicatrização

A partir da descrição feita por Jean Nicola Marjolin, no século 19 de que traumatismos subseqüentes sobre cicatrizes viciosas de queimaduras, a longo prazo (em média 20 anos), evoluem para carcinomas epidermóides, chegou-se à conceituação de "úlceras de cicatrização" e "câncer de cicatrizes". Qualquer processo cicatricial de longa duração, com exacerbação freqüente de úlceras, a rigor, pode representar a origem de um tumor maligno de pele. Assim, as úlceras angiodérmicas ("varicosas") de longa duração são exemplos concretos de processos eminentemente benignos que podem evoluir para carcinoma epidermóide, infiltrativo.

Hiperplasias

A rigor representam aumento absoluto do número de células por unidade de tecidos ou do órgão de origem. Diferentes tipos de células são capazes de exibir hiperplasias, como epitélio, células de túbulos renais, hepatócitos, fibroblastos, endotélio, mesotélio e células hematopoéticas da medula óssea. Presume-se haver um estímulo da síntese do DNA seguida por mitose, o que implica aumento do trabalho do órgão. Pode ocorrer por estímulo inflamatório ou por outra causa, provocando um desenvolvimento que pode gerar neoplasia.

São alterações que ocorrem em mucosas da laringe ou do esôfago e podem ser potencialmente reversíveis, com poucas conseqüências. No entanto, encontrando-se células atípicas ou terreno propício ao carcinoma (seja por motivos intrínsecos ou pela resposta a fatores externos), estes trazem evidentes riscos de malignização.

Sendo mínimas as atipias celulares nos processos verrucosos hiperplásicos da cavidade oral, assim como no epitélio transicional da bexiga, os riscos são pequenos.

Alterações hiperplásicas são perigosas nas glândulas endometriais, onde a análise da complexidade morfológica é dificultada pelo acesso, além de sofrerem modificações com a idade e estímulos hormonais. Hiperplasia atípica do endométrio é sinal precursor do adenocarcinoma; displasia e câncer freqüentemente coexistem. Questiona-se hoje a afirmação de carcinoma in situ no endométrio.

Com exceção das síndromes Múltiplas Endócrinas Neoplásicas (chamadas MEN), raramente a hiperplasia surge como precursora de neoplasia endócrina no homem. As síndromes MEN são situações familiares, raras, com herança autossômica dominante tardia. São tumores multicêntricos, principalmente neuroectodérmicos. (Neles, a hiperplasia tem sido documentada nas células G do antro gástrico, células insulares do pâncreas, células C parafoliculares da tireóide, células parenquimatosas do córtex e da medula supra-renal; obviamente classificados como vários tipos de síndrome MEN.

Situação particular ocorre na cirrose hepática, com a chamada hiperplasia regenerativa. Nódulos cirróticos apresentam hepatócitos aberrantes com núcleos múltiplos e pleomórficos. Assim, é freqüente a coexistência de células displásicas e carcinoma hepatocelular.

Entretanto, somente algumas células de poucos nódulos cirróticos, talvez um simples clone, eventualmente podem se transformar em carcinoma hepatocelular.

Hipoplasia/Atrofia

A atrofia progressiva da mucosa oral com fibrose submucosa, freqüentemente associada à ação do tabaco (mastigação de folhas), constitui condição pré-neoplásica concreta na Índia e parte do sudeste Asiático. Tal fenômeno é resultado da inflamação submucosa que provoca espessamento do colágeno e das fibras elásticas da lâmina própria. O aparecimento do epitélio escamoso atrófico é resultado da diminuição da vascularização, que certamente torna-se mais sensível aos efeitos carcinogênicos do tabaco.

A gastrite crônica atrófica é considerada como a maior forma precursora do adenocarcinoma gástrico do tipo intestinal. Estas alterações ocorrem no antro, predominam em pessoas jovens e consistem em perdas glandulares, associadas ao desenvolvimento de metaplasia intestinal. Reduzindo-se a secreção do ácido clorídrico, aumenta-se a concentração de nitritos no suco gástrico, os quais, através da nitrozação, geram compostos carcinógenos N-nitrosos.

A atrofia ou a hiperplasia do epitélio germinal dos túbulos seminíferos dos testículos são fatores determinantes de tumores germinativos.

A principal condição de alto risco são criptorquidia e a infertilidade. A presença de tumor maligno no testículo heterolateral é interpretado como prova de predisposição. A conduta é a correção imediata do criptorquidismo, realizando-se seguidas biópsias por punção do testículo, com o objetivo de monitorizar a vitalidade das células germinativas. Em casos de comprovada hipoplasia, recomenda-se a orquiectomia com implantação de prótese.

Metaplasia

É definida como a troca de uma célula adulta ou um tecido por outro, sendo comumente resultado da adaptaçao do órgão a condições ambientais anormais ou às novas funções exigidas. Também como as hiperplasias, as alterações metaplásicas são comuns, constituindo respostas não específicas a vários estímulos patológicos; freqüentemente começando em mucosas já hiperplasiadas.

Exemplos bem característicos constituem a metaplasia escamosa do epitélio respiratório dos brônquios e a metaplasia do epitélio transicional da bexiga. A metaplasia (com ou sem displasia) freqüentemente coexiste com o carcinoma escamoso do brônquio ou da bexiga.

A compreensão da metaplasia intestinal do estômago é mais difícil. Usualmente superposta à atrofia gástrica crônica, ela pode ser local ou disseminada. As glândulas gástricas residuais são substituídas por células altamente organizadas de fenótipo intestinal. Estudos histoquímicos demonstram que ocorre progressiva mudança no padrão secretor de mucina; assim, a produção de sialomicina, característica das glândulas do intestino delgado, é substituída pela secreção de sulfomucinas e da mucina colón específica, contendo ácido O-acilado. Este fato é extremamente importante, já que o aparecimento de sulfomucina pode significar progressão maligna. As alterações que levam eventualmente ao carcinoma consistem em anormalidades na arquitetura mucosa e na diferenciação celular, além de atipia citológica.

Displasias

São alterações que afetam o tamanho, a forma e a relação entre componentes de células adultas. A atividade mitótica é aumentada, embora as figuras sejam normais. Estudos destes fenômenos são importantes na mama, no intestino grosso e no cólo do útero.

Alterações histopatológicas da mama, na maioria funcionais, foram denominadas, por longo tempo, como displasias mamárias. Procurava-se configurar um quadro de conceito difícil, porque incorreto nas suas bases, já que sempre era considerado como patológico. Atualmente, prefere-se a denominação alterações mamárias para o desenvolvimento e a evolução ou, quando comprovada a situação patológica, mastopatia, seja adenomatosa ou cística. É extremamente difícil identificar lesões pré-cancerosas autênticas na mama, seja por conflitos de nomenclatura, pela persistência de tecido glandular sadio em diferentes períodos etários da mulher, por problemas relacionados à coleta dos tecidos para exames histológicos, ou seja, pelo longo período de evolução habitual na patologia desta glândula. Os principais fatores de risco são: hiperplasia atípica ductal ou lobular e provavelmente metaplasia apócrina papilar. A distinção microscópica entre hiperplasia atípica e carcinoma in situ é habitualmente difícil.

Pacientes com doença inflamatória do intestino grosso (por exemplo: colite ulcerativa) têm alto risco de desenvolver displasias mucosas progressivas e conseqüentemente adenocarcinoma. Displasias e células malignas são achados coexistentes nestes quadros, tornando-se, assim, importante a identificação das lesões displásicas nos cólons. Assim poderemos agir, eliminando fatores responsáveis pela inflamação, infecção ou destruição tecidual, graduando a displasia e finalmente reconhecendo sinais precoces de carcinoma.

A noção de displasia precedendo carcinoma vem sendo descartada ultimamente no que se relaciona ao colo uterino. As categorias de displasias, então, descritas são hoje substituídas pelo conceito de neoplasia cervical intra-epitelial, graduadas de I a III. O risco de progressão para carcinoma invasivo cresce de CIN I (onde é baixo) para o CIN III; os fatores responsáveis por esta transição são associados ao papilomavírus humano (HPV), inegavelmente um potencial agente etiológico do câncer cervical. Diversos genótipos de HPV são agora implicados no problema, como o HPV-6 e HPV-11, associados ao CIN-I, estando os antígenos do HPV situados nos núcleos das células de fileiras superiores do epitélio. Já o HPV-16 e o HPV-18 são associados ao CIN-III e ao carcinoma invasivo.

Por fim, devem ser consideradas as alterações malignas de tumores benignos. Os pólipos adenomatosos do intestino grosso constituem exemplos concretos destas transformações, o que ocorre também na polipose familiar adenomatosa.

Bibliografia

ANDERSON, WAD, KISSANE, JM. Pathology, St. Louis, Missouri: The CV Mosby Company, 1985. p. 516-555.

BOGLIOLO, L et al. Patologia., Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan S.A., 1994. p. 152/510,

CALABRESI, P, SCHEIN, PS, ROSENBERG, SA. Medical Oncology. Nova Iorque: Macmillan Publishing Company, 1985.p. 721.

HOLLEB, AI, FINK, DJ, MURPHY, GP. Clinical Oncology, Atlanta: The American Cancer Society, INC., 1991. p. 32.

McGEE , J, ISAACSON, PG, WRIGHT, NA. Textbook of Pathology, Nova Iorque: Oxford University Press and the editors, 1992. p. 560-595.

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